La enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICH) sigue siendo un síndrome autoinmune poco común e inaceptablemente debilitante que afecta a pacientes en quienes un trastorno sanguíneo o cáncer se cura de otra manera mediante un trasplante alogénico de células madre hematopoiéticas (TCMH).
Después de la realización de un TCMH alogénico, se produce una pérdida continua de la tolerancia inmunitaria de las células T y B a medida que se desarrolla un nuevo sistema inmunitario bajo la exposición constante a antígenos extraños del huésped y del tumor. Los pacientes con EICH crónica pueden presentar características fibróticas distintivas, como esclerodermia y fibrosis pulmonar, que suelen ser refractarias a los inmunosupresores clásicos.1.
Los investigadores, los socios de la industria y los defensores de los pacientes participaron activamente en el Proyecto de Consenso sobre EICH Crónica de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), dirigido por Steven Pavletic en el Instituto Nacional del Cáncer, y el Consorcio sobre EICH Crónica, dirigido por Stephanie Lee en el Centro Oncológico Fred Hutchinson. A partir de 2004, estos expertos iniciaron una serie de reuniones porque no estaban dispuestos a aceptar el hecho de que la EICH crónica (que podía provocar complicaciones graves y a menudo era mortal) se daba en pacientes en los que los cánceres u otros trastornos sanguíneos se curaban de otro modo con el TCM[H.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
Como resultado de dos décadas posteriores de investigación apasionante, se dilucidaron las vías de acción dirigidas, y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado ahora tres agentes para el tratamiento de la EICH crónica: ibrutinib (un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton), ruxolitinib (un inhibidor de la quinasa Janus 1 y 2) y belumosudil (un inhibidor de la proteína quinasa 2 que contiene hélice en espiral asociada a rho y que bloquea las células T auxiliares de tipo 17)3. Wolff et al [4] informan los resultados de un estudio aleatorizado de fase 2 que también surgió de un esfuerzo de investigación internacional altamente colaborativo. Su estudio investigó el axatilimab, un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que bloquea el receptor del factor estimulante de colonias (CSF) 1 de macrófagos de la superficie celular (CSF1R). La investigación fundacional y preclínica que mostró los efectos del axatilimab en el desarrollo de la EICH ha culminado ahora en otro gran paso adelante.
Antes de que se llevara a cabo esta investigación preclínica de la EICH crónica, las aplicaciones terapéuticas de los agentes que bloquean el CSF1R habían estado relativamente limitadas por la compleja biología de la vía que controla la homeostasis de monocitos y macrófagos 5. Los macrófagos tienen efectos potencialmente dicotómicos y pleiotrópicos. Se ha demostrado que la diferenciación o polarización de los macrófagos en mediadores de efectos inmunosupresores o profibróticos depende de las propiedades del microambiente después del trasplante de médula ósea. En modelos preclínicos de ratones con EICH aguda, el bloqueo del CSF1R con un nuevo anticuerpo monoclonal condujo a la erradicación de los macrófagos del huésped inmunosupresores y a la exacerbación de la enfermedad[6,7].
El elegante modelo de ratón desarrollado por Hill y MacDonald en 20105 que utilizó la transferencia adoptiva de injertos de granulocitos movilizados con LCR fue un avance importante. En este modelo, se demostró que las células T auxiliares que secretan interleucina-17 (células Th17) eran responsables del desarrollo de la EICH crónica. Las células Th17 mediaron una afluencia apreciable de macrófagos y un proceso profibrótico en la piel. La disminución de los macrófagos donantes y los macrófagos residentes en el tejido bloquearon sustancialmente el desarrollo de la EICH crónica.6.
Sin estos y otros estudios preclínicos fundamentales que midieron los efectos del bloqueo del receptor en los monocitos o precursores de macrófagos en ratones con EICH crónica, no habría sido posible realizar ensayos clínicos racionales de prueba de hipótesis de axatilimab en pacientes con EICH crónica.
Aunque todavía tenemos mucho que aprender sobre los resultados funcionales de la señalización de CSF1R, tanto los estudios preclínicos como los corolarios antes y después de recibir la terapia anti-CSF1R sugieren aún más la importancia de las vías del microambiente para determinar los efectos funcionales posteriores de los macrófagos. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos informados por Wolff et al, aunque preliminares, sugieren que el bloqueo constante (en comparación con el transitorio) del CSF1R con un anticuerpo monoclonal erradicó los macrófagos tisulares que pueden conducir a distintas funciones efectoras posteriores.8.
Esto puede deberse a que se ha demostrado que el bloqueo del CSF1R da como resultado la liberación de cualquiera de los dos ligandos solubles conocidos para el CSF1R, el LCR soluble o la interleucina-34. Además de la diferenciación dependiente del contexto, la ontogenia y las propiedades intrínsecas de los macrófagos probablemente también sean críticas. Claramente, no todos los macrófagos que expresan CSF1R son macrófagos dependientes del CSF1R, ya que la erradicación de las células CSF1R+ tuvo efectos variables.
Es posible que los macrófagos derivados del huésped bloqueados por el anticuerpo CSF1R sean células de larga vida derivadas del feto con capacidad inmunosupresora, mientras que las que se diferencian en células profibróticas similares a M2 sean macrófagos de donantes derivados de células madres hematopoiéticos.7. El examen de macrófagos en tejido y estudios ex vivo de macrófagos derivados de monocitos de donantes después de HSCT en pacientes[4,9 ]también apoyan esta hipótesis. En cualquier caso, las notables respuestas clínicas al axatilimab confirman el vínculo entre la homeostasis inmunitaria alterada y un eje de señalización profibrótica fundamental.
Debido a que la vía CSF1R no se superpone con las vías a las que se dirigen los agentes actualmente aprobados por la FDA, los ensayos clínicos futuros que prueben combinaciones de axatilimab con estos otros agentes en pacientes con EICH crónica representarían un próximo paso lógico y emocionante. Además, las nuevas hipótesis que se deriven de este tipo de estudios en humanos podrían conducir a estudios adicionales en ratones que exploren la base mecanicista de estas observaciones clínicas.
Wolff et al. han presentado hallazgos sobre un nuevo agente que probablemente ayude a los pacientes con EICH crónica refractaria que no ha respondido a los glucocorticoides ni a ninguno de los tres agentes aprobados por la FDA. Ahora también tenemos nuevos hallazgos interesantes que pueden hacer avanzar la ciencia de las inmunoterapias celulares para el cáncer.10.
Ronald Palacios Castrillo
REFERENCIAS
- Sarantopoulos S, Cardones AR, Sullivan KM. How I treat refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 2019;133:1191-1200
Go to Citation
2. Mohty M. CSF1R blockade for refractory chronic graft-versus-host disease. N Engl J Med 2024;391:1055-1059
Go to Citation
3. Zeiser R, Lee SJ. Three US Food and Drug Administration-approved therapies for chronic GVHD. Blood 2022;139:1642-1645.
Go to Citation
4. Wolff D, Cutler C, Lee SJ, et al. Axatilimab in recurrent or refractory chronic graft-versus-host disease. N Engl J Med 2024;391:1002-1014.
5. Hill GR, Olver SD, Kuns RD, et al. Stem cell mobilization with G-CSF induces type 17 differentiation and promotes scleroderma. Blood 2010;116:819-828.
6. Alexander KA, Flynn R, Lineburg KE, et al. CSF-1-dependant donor-derived macrophages mediate chronic graft-versus-host disease. J Clin Invest 2014;124:4266-4280.
7. Mass E, Nimmerjahn F, Kierdorf K, Schlitzer A. Tissue-specific macrophages: how they develop and choreograph tissue biology. Nat Rev Immunol 2023;23:563-579.
8. Kitko CL, Arora M, DeFilipp Z, et al. Axatilimab for chronic graft-versus-host disease after failure of at least two prior systemic therapies: results of a phase I/II study. J Clin Oncol 2023;41:1864-1875.
Go to Citation
9. Jardine L, Cytlak U, Gunawan M, et al. Donor monocyte-derived macrophages promote human acute graft-versus-host disease. J Clin Invest 2020;130:4574-4586.
Go to Citation
10. Mantovani A, Allavena P, Marchesi F, Garlanda C. Macrophages as tools and targets in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov 2022;21:799-820.