Resumen
La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es un objetivo terapéutico para la dislipidemia y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Dos estudios recientes publicados por Fang et al. y Zhang et al. en Cell Reports Medicine y Cell Reports, respectivamente, muestran la eficacia de las vacunas peptídicas para generar una respuesta de anticuerpos contra PCSK9 y reducir los niveles de colesterol plasmático.
En Detalle
Las vacunas peptídicas de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) están surgiendo como un enfoque prometedor en el tratamiento de la dislipidemia y la aterosclerosis, mostrando un éxito notable en modelos animales. Estas vacunas han demostrado eficacia para generar una respuesta inmune humoral robusta y reducir los niveles plasmáticos de PCSK9. Las vacunas reducen los niveles de colesterol LDL (LDL-C) y la placa aterosclerótica, mejoran el transporte de colesterol y disminuyen la inflamación y la apoptosis al producir anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) de alto título contra PCSK9.
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En estudios recientes se han investigado nuevos enfoques para administrar vacunas PCSK9. Las vacunas basadas en partículas similares a virus (VLP) han demostrado una mayor capacidad para mejorar la eliminación de PCSK9 en plasma. Además de producir respuestas inmunitarias duraderas y efectos antiinflamatorios, las vacunas anti-PCSK9 nanoliposomales han demostrado eficacia para reducir los niveles de C-LDL en ratones hipercolesterolémicos. Un enfoque reciente informado por Fang et al. en Cell Reports Medicine implicó la fabricación de una vacuna de nanopartículas (NP) de PCSK9 a través de la conjugación del dominio catalítico de PCSK9 con NP de ferritina de 24 mer autoensambladas, que es otra estrategia innovadora. Esta vacunación con NP disminuyó las áreas de lesión de placa y la infiltración de macrófagos en animales ateroscleróticos, produjo de manera eficiente anticuerpos interferentes contra PCSK9 y redujo los niveles de lípidos plasmáticos en modelos de ratones hipercolesterolémicos inducidos por una dieta rica en grasas e inducidos por el virus adenoasociado hPCSK9D374Y. En el estudio se ha descubierto que las células T foliculares auxiliares y los receptores LDL son necesarios para que la vacuna sea eficaz.
A pesar de estos avances, persisten dificultades en la creación de vacunas de péptidos PCSK9. Un informe reciente de Zhang et al. publicado en Cell Reports planteó por primera vez la posibilidad de que los niveles plasmáticos de PCSK9 fueran elevados como resultado de la formación de complejos inmunes, lo que podría modificar la vida media de la PCSK9 y exacerbar los efectos de la vacuna. En el estudio mencionado, los investigadores demostraron que la vacunación con un imitador de la PCSK9 humana llamado HIT01 podría provocar una fuerte respuesta de anticuerpos tanto en ratones como en monos cynomolgus, en paralelo con reducciones en el colesterol LDL sérico. Sin embargo, se observó un aumento de 5 a 10 veces en las concentraciones séricas de PCSK9 después de la vacunación, lo que podría atribuirse al reciclaje de PCSK9 mediado por FcRn por los anticuerpos generados, lo que extiende la vida media de PCSK9 y confunde los efectos terapéuticos de la vacuna. Si este fenómeno es o no esperado para otras vacunas de péptidos PCSK9 merece una mayor exploración. Sin embargo, existe un gran potencial de aplicación terapéutica para las vacunas de péptidos PCSK9. Pueden usarse como un tratamiento de dislipidemia a largo plazo, proporcionando reducciones constantes en los niveles de LDL-C y PCSK9 plasmático al tiempo que aumenta la expresión de los receptores LDL.Estas vacunas ofrecen un enfoque terapéutico potencial contra la aterosclerosis a través de mecanismos adicionales como la regulación del transporte inverso de colesterol y el bloqueo de la apoptosis y la inflamación. Además, en primates no humanos, VXX-401, una vacuna basada en péptidos contra PCSK9, mostró una fuerte inmunogenicidad y efectos duraderos en los niveles séricos de LDL-C. Esta vacunación produjo anticuerpos de alta afinidad que evitaron la acción inhibidora de la PCSK9 sobre la captación de LDL-C en las células hepáticas y mostraron un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable en estudios de toxicidad.
Aunque los estudios experimentales en modelos animales han demostrado que las vacunas de péptidos PCSK9 pueden inducir la producción de anticuerpos anti-PCSK9 de larga duración y mejorar los perfiles de lipoproteínas, aún faltan pruebas de respaldo de ensayos clínicos. En un estudio de fase I, simple ciego, aleatorizado y controlado con placebo que incluyó a 72 sujetos sanos, se evaluaron 2 vacunas de péptidos AFFITOPE, AT04A y AT06A, en cuanto a seguridad, tolerabilidad, desarrollo de anticuerpos y reducción de LDL-C. Los sujetos recibieron 4 inmunizaciones subcutáneas durante 60 semanas. El estudio encontró que ambas vacunas eran seguras y desencadenaron respuestas de anticuerpos robustas y duraderas que reaccionaron de forma cruzada con el epítopo diana fisiológica en la proteína PCSK9 ingenua. Sin embargo, solo AT04A mostró una actividad significativa de reducción de LDL-C, con una reducción máxima media de 11,2% y 13,3% desde el inicio en comparación con placebo en las semanas 20 y 70, respectivamente. La reducción media de LDL-C para AT04A durante el período de estudio fue de -7,2%. Esta reducción se asoció con títulos de epítopos diana de PCSK9 superiores a 50, lo que llevó a reducciones de LDL-C clínicamente relevantes con una disminución máxima individual del 39%. Ambas vacunas fueron seguras y bien toleradas, y las reacciones en el lugar de la inyección fueron los eventos adversos más frecuentes (63% de todos los eventos adversos emergentes del tratamiento). Estas reacciones fueron en su mayoría de leves a moderadas, mientras que las reacciones graves ocurrieron raramente y fueron transitorias. Esto confirma además que inducir una respuesta humoral contra PCSK9 podría ser un enfoque seguro, lo que es consistente con los hallazgos de estudios preclínicos en roedores y primates no humanos. Sin embargo, debido a que se han introducido diferentes tipos de vacunas peptídicas, los aspectos de seguridad como la falta de inducción de respuestas autoinmunes contra autoantígenos y la inflamación crónica deben confirmarse clínicamente para cada plataforma individual. Además, es necesario verificar la eficacia de dichas vacunas en pacientes de alto riesgo y en aquellos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) existente que reciben terapia con estatinas a la dosis máxima tolerada. La alta eficacia y seguridad esperada de las vacunas anti-PCSK9, suponiendo una muy buena adherencia al tratamiento, también las convierte en una herramienta óptima para pacientes con hipercolesterolemia familiar (que requieren terapias efectivas de por vida), así como en aquellos con incumplimiento del tratamiento con estatinas o intolerancia a las estatinas.
En general, como terapia segura y efectiva para reducir el colesterol LDL, las vacunas con péptidos PCSK9 pueden representar una opción ampliamente accesible y de acción prolongada para tratar la hipercolesterolemia y prevenir la ECVA, que sigue siendo la principal causa de muerte en todo el mundo.
Ronald Palacios Castrillo