Ronald Palacios Castrillo
Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) son una piedra angular del tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida.
En las guías internacionales, estos agentes tienen una recomendación de clase I para su uso en dichos pacientes, con base en los resultados de ensayos seminales que mostraron reducciones en la muerte por cualquier causa, muerte por causas cardiovasculares y hospitalización por insuficiencia cardíaca[1,2].
Sin embargo, su lugar en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección levemente reducida o preservada es menos claro.
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El ensayo TOPCAT (Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función cardíaca preservada con un antagonista de la aldosterona), que estudió los efectos de la espironolactona en comparación con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 45% o mayor, no mostró una reducción significativa en el punto final primario, un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, paro cardíaco abortado u hospitalización para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca[3].
Sin embargo, los resultados de un análisis de subgrupos sugirieron que el riesgo del resultado compuesto fue significativamente menor con espironolactona que con placebo entre los pacientes que habían sido reclutados en las Américas, que tenían un riesgo cardiovascular más alto[4].
Solomon y colegas[5] informan los resultados del ensayo Finerenone para investigar la eficacia y la seguridad superiores al placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca (FINEARTS-HF)[5]. Entre los ensayos de ARM, y de hecho entre los ensayos de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, para pacientes con insuficiencia cardíaca y una FEVI del 40% o mayor, el ensayo FINEARTS-HF es notable por mostrar un beneficio con respecto a su punto final primario.
En el ensayo, entre los 6016 pacientes que se habían sometido a aleatorización, finerenona resultó en una tasa menor de un compuesto de eventos totales de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y muerte por causas cardiovasculares que el placebo (cociente de tasas, 0,84; intervalo de confianza del 95%, 0,74 a 0,95; P = 0,007), con una diferencia absoluta de 2,8 eventos por 100 pacientes-año.
El punto final primario elegido, que se evaluó en un análisis de eventos totales, difirió del de los ensayos anteriores que incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca y una FEVI del 40% o mayor. Sin embargo, los resultados para el punto final más habitual (un compuesto del primer evento de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares, evaluado en un análisis del tiempo hasta el evento) fueron similares a los del punto final primario.
La eficacia de finerenona fue evidente en todos los subgrupos estratificados según la FEVI al inicio, ya sea levemente reducida o preservada. No se observó heterogeneidad en el efecto del tratamiento en las distintas regiones geográficas. La finerenona también confirió beneficios en el pequeño porcentaje de pacientes (14%) que recibieron tratamiento concomitante con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2),i.e.dapaglifozina.
Al comparar los resultados del ensayo FINEARTS-HF con los de los otros dos ensayos positivos que incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca y una FEVI del 40 % o más, en los que se evaluaron inhibidores de SGLT2 (empagliflozina y dapagliflozina), la magnitud general del efecto del tratamiento sobre el criterio de valoración principal fue similar en los tres ensayos[6,7]. En cada ensayo, se observó una reducción significativa de los eventos de insuficiencia cardíaca, pero no de la muerte por causas cardiovasculares.
La razón de este patrón es muy probablemente la falta de potencia estadística. Entre los pacientes con insuficiencia cardíaca y una FEVI del 40 % o más, el riesgo de muerte por cualquier causa es menor que entre los pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, y la proporción de muertes que se deben a causas cardiovasculares también es menor.
En los ensayos que evaluaron el uso de los inhibidores de SGLT2 empagliflozina y dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y una FEVI del 40 % o mayor, las causas cardiovasculares representaron el 48 % y el 55 % de las muertes, respectivamente[6,7]. En el ensayo FINEARTS-HF, las causas cardiovasculares representaron el 50 % de las muertes, en comparación con el 87 % en el último informe de un ensayo de un ARM para insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida[8].
Debido a que el riesgo de eventos de insuficiencia cardíaca disminuye a medida que aumenta la FEVI, los ensayos que estudian tratamientos para pacientes con insuficiencia cardíaca y una FEVI del 40 % o mayor deben ser mucho más grandes que los que estudian tratamientos para pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, incluso cuando el ensayo tiene el poder estadístico suficiente para evaluar una reducción en un resultado compuesto.
Estos estudios tienen, de hecho, un poder estadístico insuficiente para evaluar una reducción en la muerte por causas cardiovasculares.
A diferencia de la espironolactona, la finerenona es un ARM no esteroide y, por lo tanto, puede tener menos probabilidades de causar disfunción renal e hiperkalemia. En este ensayo, no se observó ningún efecto del tratamiento con respecto a un punto final compuesto de riñón.
Sin embargo, la población del ensayo tuvo un riesgo bajo de eventos renales, con una tasa de filtración glomerular estimada media de 62 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal. Finerenona se asoció con hiperkalemia: se observó un nivel de potasio superior a 5,5 mmol por litro en el 14% de los pacientes del grupo de finerenona, y un nivel superior a 6 mmol por litro en el 3%.
Sin embargo, la incidencia de hiperkalemia entre los pacientes que recibieron finerenona en el ensayo FINEARTS-HF pareció ser menor que entre los pacientes que recibieron espironolactona en el subgrupo de las Américas del ensayo TOPCAT, con un nivel de potasio superior a 5,5 mmol por litro en el 24% y un nivel superior a 6 mmol por litro en el 8%[9].
Dado que el ensayo FINEARTS-HF cumplió con su criterio de valoración principal, es probable que los resultados del ensayo cambien las recomendaciones bastante débiles de las directrices para el uso de ARM en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y una FEVI del 40% o más.
Las directrices actuales de EE. UU. y Europa otorgan a estos agentes una recomendación de clase IIb para su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección levemente reducida, y solo las directrices de EE. UU. brindan la misma recomendación para su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada.
Sin embargo, mientras esperamos nuevas directrices, este ensayo positivo nos da la opción de usar finerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y una FEVI del 40% o más.
Esta opción de tratamiento satisface sin duda una necesidad no cubierta. Actualmente, solo el 35% de los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca sin fracción de eyección reducida reciben el alta mientras reciben una ARM[10]. Los hallazgos también nos recuerdan que debemos seguir controlando la función renal y los niveles de potasio en los pacientes tratados con finerenona.
Finalmente, en el contexto más amplio de los ensayos clínicos de ARM para la insuficiencia cardíaca crónica, el ensayo FINEARTS-HF ayuda a completar el panorama. Los ARM han demostrado ahora su eficacia en todo el espectro de la insuficiencia cardíaca crónica.
Referencias Bibliográficas
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 focused update of the 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023;44:3627-3639.
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2. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2022;79(17):e263-e421.
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3. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014;370:1383-1392.
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4. Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, et al. Regional variation in patients and outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial. Circulation2015;131:34-42.
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5. Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, et al. Finerenone in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2024;391:1475-1485.
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6. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 2021;385:1451-1461.
7. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022;387:1089-1098.
8. Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21.
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9. Desai AS, Liu J, Pfeffer MA, et al. Incident hyperkalemia, hypokalemia, and clinical outcomes during spironolactone treatment of heart failure with preserved ejection fraction: analysis of the TOPCAT trial. J Card Fail 2018;24:313-320.
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10. Cannata A, Mizani MA, Bromage DI, et al. A nationwide, population-based study on specialized care for acute heart failure throughout the COVID-19 pandemic. Eur J Heart Fail 2024;26:1574-1584.