El enfoque terapéutico para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores de estrógeno positivos y receptores de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativos ha cambiado drásticamente en los últimos 20 años. En el pasado, el enfoque habitual implicaba administrar los agentes individuales disponibles (tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa y fulvestrant) de forma secuencial hasta agotar la sensibilidad endocrina y luego pasar a la quimioterapia. Aunque se identificaron diversos mecanismos de resistencia a la terapia endocrina durante el trabajo preclínico, hasta hace poco no existían opciones clínicas para explotar estos hallazgos.
El desarrollo de fármacos comenzó a centrarse en las vías de señalización y las mutaciones somáticas que transforman el cáncer de mama sensible a las hormonas en un fenotipo resistente a los fármacos que está presente en el momento del diagnóstico o que surge después del diagnóstico con el tiempo y bajo la presión de selección relacionada con el tratamiento. El uso de estrategias combinadas que consisten en terapia endocrina e inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4/6) está firmemente establecido en la práctica clínica, con tres inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib y abemaciclib) aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos[1].
Numerosos ensayos de fase 3 a gran escala mostraron una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión con el uso de primera o segunda línea de palbociclib, ribociclib o abemaciclib en combinación con terapia endocrina (un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant), en comparación con la terapia endocrina sola, y un beneficio de supervivencia general con el uso de primera línea de ribociclib o abemaciclib en combinación con terapia endocrina[1].
En los Estados Unidos, la mayoría de los pacientes ahora reciben un inhibidor de CDK4/6 con terapia endocrina como tratamiento de primera línea. El claro beneficio de los inhibidores de CDK4/6 en pacientes con cáncer metastásico ha llevado a estrategias que integran estos agentes en la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama en etapa temprana, con receptores de estrógeno positivos y HER2 negativos que tienen un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad. El ensayo monkE, que está evaluando abemaciclib más terapia endocrina[2], y el ensayo New Adjuvant Trial with Ribociclib (LEE011) (NATALEE), que está evaluando ribociclib más terapia endocrina[3], han demostrado una supervivencia libre de enfermedad más prolongada con estas combinaciones de tratamiento que con la terapia endocrina adyuvante sola.
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El análisis del tejido tumoral o del DNA tumoral circulante (ctDNA) para detectar mutaciones somáticas procesables se ha convertido en una rutina en la práctica oncológica moderna. Estas evaluaciones son aún más relevantes para el tratamiento adecuado de pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores de estrógeno positivos y HER negativos que presentan progresión de la enfermedad después del tratamiento con un inhibidor de CDK4/6. Las mutaciones en PIK3CA, que codifica PI3Kα (la isoforma alfa de la subunidad catalítica p110 del complejo fosfatidilinositol 3-quinasa), son troncales (es decir, están presentes en la célula cancerosa iniciadora y mejoran su supervivencia) en aproximadamente el 40 % de los tumores, mientras que otras mutaciones oncogénicas se desarrollan con el tiempo y bajo la presión selectiva relacionada con el tratamiento (p. ej., mutaciones en el gen del receptor de estrógeno ESR1).
Tan solo en los últimos años, la FDA ha aprobado alpelisib[4], un inhibidor de PI3Kα, y capivasertib[5] para el tratamiento de tumores con anomalías en la vía AKT. Desde entonces, el uso de alpelisib y capivasertib en combinación con fulvestrant se ha convertido en una opción para hasta el 40 % de los pacientes que presentan progresión de la enfermedad durante el tratamiento con un inhibidor de CDK4/6. El elacestrant, un degradador selectivo oral del receptor de estrógeno, fue aprobado recientemente como una opción de monoterapia para pacientes con una mutación en ESR1 y también se utiliza después del tratamiento con un inhibidor de CDK4/6[6].
Con la disponibilidad de más opciones terapéuticas surgen preguntas sobre cómo exactamente deben utilizarse. En ensayos clínicos que evaluaron la terapia endocrina combinada con un inhibidor de CDK4/6 en comparación con la terapia endocrina sola en pacientes con muestras de DNAc o tejido tumoral disponibles para análisis molecular, la supervivencia libre de progresión en pacientes con mutaciones de PIK3CA fue más prolongada con la terapia combinada, pero la magnitud del beneficio fue mucho menor que en pacientes sin una mutación de PIK3CA[8-10]. En algunos ensayos, la supervivencia libre de progresión media entre los pacientes con mutaciones de PIK3CA al inicio es inferior a 5 meses. Estos hallazgos sugieren que los pacientes con tumores con mutación de PIK3CA, receptores de estrógeno positivos y HER2 negativos pueden beneficiarse si el tratamiento dirigido a la vía PI3K se inicia como terapia de primera línea, en lugar de como terapia posterior, durante el curso de la enfermedad metastásica.
Turner y sus colegas [7] informan los hallazgos del ensayo de fase 3 INAVO120, en el que las pacientes con cáncer de mama metastásico con mutación de PIK3CA, receptor hormonal positivo y HER2 negativo fueron asignadas aleatoriamente para recibir inavolisib (un inhibidor selectivo oral de PI3Kα) más fulvestrant-palbociclib o placebo más fulvestrant-palbociclib como tratamiento de primera línea[7].
Las características de pronóstico desfavorable fueron relativamente comunes en la población inscrita e incluyeron recurrencia o progresión de la enfermedad durante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina adyuvante (en todas las pacientes), metástasis en al menos tres órganos (en aproximadamente el 50% de las pacientes) y metástasis hepáticas (en aproximadamente el 50%). La mediana de supervivencia libre de progresión fue aproximadamente dos veces más larga en el grupo de inavolisib que en el grupo de placebo (15,0 meses frente a 7,3 meses). El porcentaje de pacientes con una respuesta objetiva fue similarmente mayor en el grupo de inavolisib que en el grupo placebo (58,4% frente a 25,0%)[7].
Colocar estos resultados en el contexto de la práctica actual plantea varias preguntas. Hoy en día, si se detecta una mutación de PIK3CA en un tumor, se consideraría el tratamiento con alpelisib o capivasertib en combinación con fulvestrant después del tratamiento de primera línea con un inhibidor de CDK4/6[11]. En el ensayo de Turner et al., el uso de una combinación de tres fármacos (inavolisib más fulvestrant-palbociclib) como terapia de primera línea condujo a una respuesta objetiva en un mayor porcentaje de pacientes y a una supervivencia libre de progresión significativamente más larga que placebo más fulvestrant-palbociclib.
¿La administración de estos tres fármacos secuencialmente, como en la práctica actual, conduciría a resultados similares? En otras palabras, ¿el tratamiento con un degradador selectivo del receptor de estrógeno más un inhibidor de CDK4/6, seguido secuencialmente por un tratamiento con un inhibidor de PI3K, proporcionaría un beneficio de supervivencia sin progresión igual al del tratamiento de primera línea con la combinación de tres fármacos?
Los hallazgos publicados recientemente del ensayo SONIA respaldan la demora del uso de inhibidores de CDK4/6 hasta el tratamiento de segunda línea, con una supervivencia sin progresión y una supervivencia general similares en pacientes tratados con un inhibidor de CDK4/6 durante la terapia de primera línea y aquellos que recibieron un inhibidor de CDK4/6 como terapia de segunda línea[12]. Con un enfoque secuencial del tratamiento, siempre es posible que algunos pacientes cambien a quimioterapia antes de ser elegibles para la terapia endocrina de segunda línea, lo que resulta en una oportunidad de tratamiento perdida.
La continuación del mismo régimen de tratamiento es generalmente un reflejo de la respuesta de la enfermedad y un perfil de efectos secundarios aceptable y mejora la psique y el bienestar de un paciente con enfermedad metastásica, todo lo cual puede retrasar la inevitable necesidad de cambiar la terapia si se produce progresión de la enfermedad. Los intentos previos de combinar terapia endocrina, un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de PI3K (alpelisib, buparlisib o taselisib) no tuvieron éxito, en gran parte debido a preocupaciones de seguridad y un perfil inaceptable de efectos secundarios[13,14].
En el ensayo INAVO120, la viabilidad de combinar inavolisib, fulvestrant y palbociclib estuvo indicada por la alta intensidad de dosis relativa de los tres fármacos[7]. Los resultados informados por los pacientes del ensayo sugieren que la mayoría de los pacientes evaluaron la gravedad de la «molestia del tratamiento», una medida de los efectos secundarios excesivos, como moderada o menor después de agregar inavolisib al régimen[15].
Además, inavolisib condujo a aumentos significativos en la primera supervivencia libre de progresión (el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte durante el tratamiento de primera línea) y la segunda supervivencia libre de progresión (el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte durante el tratamiento de segunda línea) y aumentó los tiempos hasta el inicio de la quimioterapia y el empeoramiento del dolor óseo[15]. La hiperglucemia, una clase de efecto secundario de los inhibidores de PI3K se produjo en aproximadamente el 60% de los pacientes del ensayo, pero la hiperglucemia de grado 3 o 4, la estomatitis y la diarrea se produjeron cada una en el 6% o menos de los pacientes. Estos datos muestran que el tratamiento combinado con inavolisib más palbociclib y fulvestrant es factible y seguro.
En pacientes con cáncer de mama metastásico con mutación de PIK3CA, receptor hormonal positivo y HER2 negativo, en particular con otras características clínicas desfavorables, la terapia con esta combinación de tres fármacos prolonga la supervivencia sin progresión en comparación con placebo más fulvestrant-palbociclib.
Será necesario evaluar la respuesta al tratamiento posterior con hormonoterapia, terapia dirigida o ambas para determinar si surge un fenotipo con mayor resistencia a la hormonoterapia. Otra preocupación indiscutible es la carga inicial del costo de un régimen de este tipo en términos tanto de precios de los fármacos como de mitigación de los efectos tóxicos. Si surge una señal clara de supervivencia, esta estrategia será aún más convincente en esta población de pacientes.
Referencias Bibliográficas
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