La desmetilación de histonas por PHF8 inicia la señalización inmune innata en la leucemia mieloide aguda, lo que aclara una nueva estrategia terapéutica.
La inmunoterapia contra el cáncer es un campo que evoluciona rápidamente y actualmente se están desarrollando muchos enfoques. Sin embargo, hasta ahora, las inmunoterapias han tenido un impacto limitado en la leucemia mieloide aguda (LMA), una forma mortal de cáncer de la sangre que necesita tratamiento urgente.
En un estudio reciente, Fumero y sus colegas identificaron PHF8 (KDM7B) como un regulador específico de la inmunidad innata y la señalización del interferón (IFN) en la AML. PHF8 es una histona desmetilasa que elimina las marcas de metilación represivas H3K9 y H3K27, lo que permite la activación transcripcional. Los autores demostraron que la fosforilación de PHF8 en la AML conducía a la desmetilación de objetivos genéticos implicados en la señalización de IFN, las respuestas antivirales y la apoptosis, como CMPK2, IFIT5 y TRIM25. A su vez, esto condujo a una reducción del potencial clonogénico de los progenitores hematopoiéticos transformados y a una reducción de la viabilidad de las células de AML de diversos modelos.
Estos datos respaldan la activación de PHF8 como estrategia para activar la inmunidad innata en la AML. Para lograr esto, los autores demostraron que el ácido transretinoico (ATRA), una terapia estándar para la leucemia promielocítica aguda, desencadena la activación inmune dependiente de PHF8 y la muerte celular en la AML. Además, el tratamiento combinado con ATRA y un inhibidor de la proteína fosfatasa (OKA), que previene la desfosforilación de PHF8, redujo aún más la viabilidad de la AML. Por tanto, la modulación de PHF8 podría representar un enfoque inmunoterapéutico para la AML.
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Para subrayar aún más la relevancia clínica de estos hallazgos, los autores analizaron datos proteogenómicos de muestras primarias de AML y encontraron un subgrupo asociado con una alta señalización de PHF8 e IFN. Las pruebas funcionales de células de AML con PHF8/IFN alto demostraron un potencial clonogénico reducido con el tratamiento combinado con ATRA/OKA, mientras que las células que tienen PHF8/IFN bajo no mostraron ningún efecto significativo.
En general, este estudio mejora nuestra comprensión del control epigenético de la inmunidad en la leucemia mieloide aguda y sugiere que la desmetilación de genes de inmunidad innata mediada por PHF8 podría desempeñar un papel supresor de tumores en la leucemia. Aunque se requiere una evaluación preclínica y mecanística adicional, los datos de los autores resaltan el potencial terapéutico de la modulación de PHF8 en la AML, incluso con agentes farmacológicos (como ATRA) que ya se utilizan en la clínica. Este estudio sienta las bases para futuras investigaciones sobre la biología de PHF8 en la AML y otros tipos de cáncer que podrían depender de esta vía epigenética para desencadenar respuestas inmunes innatas.
Lea el artículo destacado aquí:
- F. Fumero, C. Walter, J. M. Frenz, F. Seifert, V. Alla, T. Hennig, L. Angenendt, W. Hartmann, S. Wolf, H. Serve, T. Oellerich, G. Lenz, C. Müller Tidow, C. Schliemann, O. Huber, M. Dugas, M. Mann, A. K. Jayavelu, J. H. Mikesch, M. F. Arteaga, El control epigenético sobre la respuesta inmune intrínseca de las células antagoniza la autorrenovación en la leucemia mieloide aguda. Sangre 143, 2284–2299 (2024).