Ronald Palacios Castrillo
El uso del tratamiento preventivo de la tuberculosis después de una infección por Mycobacterium tuberculosis, históricamente con isoniazida y más recientemente con regímenes de rifamicina de menor duración, es un componente central del control de la tuberculosis en los Estados Unidos y se utiliza cada vez más en algunas áreas endémicas de tuberculosis[1].
Sin embargo, la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR), que es causada por M. tuberculosis resistente a la isoniazida y la rifampicina, amenaza los esfuerzos para controlar la tuberculosis.
En todo el mundo, la mayoría de las iniciativas para abordar la tuberculosis multirresistente se han centrado en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad, lo que ha dado lugar a importantes éxitos en estas áreas[2-5].
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Se ha hecho menos en el ámbito de la quimioprevención después de la exposición a una persona con tuberculosis multirresistente, a pesar de la evidencia de los modelos matemáticos que muestran la importancia potencial de la terapia quimiopreventiva para el control de la tuberculosis[6].
La recomendación actual de la Organización Mundial de la Salud de que “en determinados contactos domésticos de alto riesgo de pacientes con [tuberculosis multirresistente], se puede considerar el tratamiento preventivo basándose en una evaluación de riesgo individualizada y una justificación clínica sólida” es condicional porque se basa en evidencia de muy baja calidad[7].
La ausencia de una orientación clara sobre la elección y la duración de la terapia farmacológica en personas expuestas a una persona con tuberculosis multirresistente ha dado lugar a una escasa aceptación de esta recomendación en la mayoría de los entornos.
Fox et al.[8] y Hesseling et al.[9] proporcionan evidencia sólida de un papel para la levofloxacina en la prevención de la enfermedad de tuberculosis en personas con exposición doméstica a un paciente índice con tuberculosis multirresistente.
Ambos ensayos controlados, aleatorizados y doble ciego evaluaron la eficacia de la levofloxacina, administrada por vía oral una vez al día durante 6 meses, en comparación con placebo para la prevención de la enfermedad de tuberculosis. El ensayo VQUIN MDR se realizó en Vietnam y en él participaron principalmente adultos.
El ensayo TB-CHAMP (Tuberculosis Child Multidrug-Resistant Preventive Therapy) se realizó en Sudáfrica y en él participaron niños.
En el ensayo VQUIN MDR, la enfermedad de tuberculosis se desarrolló en 6 de los 1023 participantes asignados para recibir levofloxacina y en 11 de los 1018 participantes asignados para recibir placebo (cociente de tasas de incidencia, 0,55; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,19 a 1,62) durante el período de prueba de 30 meses.
En el ensayo TB-CHAMP, la enfermedad de tuberculosis se presentó en 5 de 451 niños asignados para recibir levofloxacino y en 12 de 465 niños asignados para recibir placebo (cociente de riesgo, 0,44; IC del 95%, 0,15 a 1,25) durante el período de prueba de 48 semanas.
Aunque ambos ensayos mostraron que la tuberculosis se presentó en un porcentaje menor de participantes en el grupo de levofloxacino que en el grupo placebo, la diferencia no fue significativa en ninguno de los ensayos.
En ambos ensayos, la incidencia de tuberculosis en el grupo placebo fue menor de lo esperado y, como consecuencia, las estimaciones del efecto del tratamiento fueron imprecisas. Un factor probable de la baja incidencia en los grupos placebo fue el uso de evaluaciones de detección rigurosas para excluir a las personas con tuberculosis de los ensayos.
Por ejemplo, en el ensayo VQUIN MDR, 61 de 4104 contactos domésticos que se sometieron a la detección resultaron tener enfermedad de tuberculosis y fueron excluidos. Este hallazgo subraya la importancia de la investigación de contactos como medio para identificar a las personas con infección por M. tuberculosis y a aquellas con enfermedad de tuberculosis.
La credibilidad de los hallazgos sobre la eficacia de la levofloxacina como tratamiento preventivo se ve reforzada por un metanálisis preespecificado de datos de pacientes individuales de los dos ensayos, que mostró que la levofloxacina produjo una reducción relativa de aproximadamente el 60% en la incidencia acumulada de tuberculosis en comparación con placebo (diferencia relativa en la incidencia acumulada, 0,41; IC del 95%, 0,18 a 0,92; P = 0,03)[10].
Se observaron estimaciones similares con el uso de un método bayesiano para evaluar por separado la eficacia de la levofloxacina en comparación con placebo en las poblaciones VQUIN MDR y TB-CHAMP. En ambos ensayos, la ausencia de una diferencia entre grupos en el porcentaje de pacientes con eventos adversos de grado 3 o superior es tranquilizadora desde una perspectiva de seguridad[8,9].
Sin embargo, 71 participantes (7,4%) asignados para recibir levofloxacino en el ensayo VQUIN MDR interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos, la mayoría de los cuales fueron de grado 1 o 2 en gravedad, en comparación con 11 participantes (1,1%) asignados para recibir placebo (P < 0,001).
Este hallazgo es motivo de cierta preocupación porque el porcentaje de pacientes que interrumpen la terapia preventiva con levofloxacino probablemente será mayor durante la atención de rutina.
El desarrollo de medicamentos y regímenes seguros que estén libres de efectos secundarios inaceptables es imperativo para maximizar el porcentaje de pacientes que completan el tratamiento y, en consecuencia, el beneficio para los pacientes y la salud pública.
La prevalencia de resistencia a las fluoroquinolonas entre los aislamientos de M. tuberculosis MDR varía geográficamente, pero puede ser tan alta como un tercio.
Por este motivo, se deben realizar pruebas de resistencia a las fluoroquinolonas (idealmente con pruebas moleculares rápidas) a todos los pacientes con tuberculosis resistente a los medicamentos para fundamentar las decisiones sobre su tratamiento y el tratamiento de sus contactos.
El mejor tratamiento para las personas expuestas a un paciente con tuberculosis resistente a los medicamentos que también es resistente a las fluoroquinolonas sigue siendo una pregunta abierta.
Se está llevando a cabo un ensayo clínico de quimioprevención de la tuberculosis con delamanida (número de ClinicalTrials.gov, NCT03568383), un miembro de una nueva clase de antimicrobianos ya aprobado para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos, y se espera que proporcione nueva información importante en esta área.
Varios aspectos de los diseños de los ensayos merecen ser mencionados. Los ensayos se diseñaron de manera colaborativa y compartieron definiciones de resultados comunes, lo que mejoró la interpretabilidad de los resultados y la traducción de los hallazgos a la práctica habitual.
Ambos ensayos incluyeron niños: el ensayo TB-CHAMP incluyó solo niños, y el ensayo VQUIN MDR incluyó a niños de manera escalonada, comenzando con adolescentes y adultos y ampliando más adelante el ensayo para incluir a niños pequeños.
Estos métodos de inscripción permitieron incluir a participantes de todas las edades y obtener resultados generalizables en relación con la edad. Métodos como estos pueden ayudar a garantizar que los avances en la atención lleguen a todas las personas que pueden beneficiarse de ellos.Finalmente, una buena opciòn para prevenciò de TB-MDR es la combinaciòn de levofloxacina o Moxifloxacina con Claritromicina.
Esta combinaciòn se reporta exitosa en varios reportes anecdòticos aislados y amerita ensayos clinicos como los reportados con levofloxacina sola.
Referencias Bibliográficas
1. Global tuberculosis report 2024. Geneva: World Health Organization, 2024 (https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/379339/9789240101531-eng.pdf?sequence=1).
2. Conradie F, Bagdasaryan TR, Borisov S, et al. Bedaquiline–pretomanid–linezolid regimens for drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2022;387:810-823.
3. Nyang’wa B-T, Berry C, Kazounis E, et al. A 24-week, all-oral regimen for rifampin-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2022;387:2331-2343.
4. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med 2010;363:1005-1015.
5. Xie YL, Chakravorty S, Armstrong DT, et al. Evaluation of a rapid molecular drug-susceptibility test for tuberculosis. N Engl J Med 2017;377:1043-1054.
6. Dye C, Glaziou P, Floyd K, Raviglione M. Prospects for tuberculosis elimination. Annu Rev Public Health2013;34:271-286.
7. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 1: prevention: tuberculosis preventive treatment. 2nd ed. Geneva: World Health Organization, September 9, 2024 (https://www.who.int/publications/i/item/9789240096196).
8. Fox GJ, Nhung NV, Binh NC, et al. Levofloxacin for the prevention of multidrug-resistant tuberculosis in Vietnam. N Engl J Med 2024;391:2304-2314.
9. Hesseling AC, Purchase SE, Martinson NA, et al. Levofloxacin preventive treatment in children exposed to MDR tuberculosis. N Engl J Med 2024;391:2315-2326.
10. Duong T, Brigden J, Schaaf HS, et al. A meta-analysis of levofloxacin for contacts of multidrug-resistant tuberculosis. NEJM Evid. 10.1056/EVIDoa2400190.