Ronald Palacios Castrillo
Las células modificadas fuera del cuerpo y luego reintroducidas proporcionan una ventaja sobre la mayoría de las terapias de moléculas pequeñas en que las células pueden diseñarse para reconocer moléculas objetivo en tejidos específicos y luego actuar localmente.
Dos estudios demuestran ahora avances en la ingeniería celular para el tratamiento de enfermedades humanas. Reddy,et.al.,[SCIENCE. 386, número 6726,2024.
DOI: 10.1126/science.adl47938,1922] diseñaron células T humanas para crear un receptor sintético que reconociera células T hiperactivas como las que causan enfermedades autoinmunes y rechazo de órganos.
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Las células modificadas más eficaces que se probaron fueron aquellas en las que el receptor sintético inició un programa que provocó la producción tanto de una citocina antiinflamatoria como de un receptor que actuó como sumidero para una citocina proinflamatoria producida localmente.
En modelos de ratón, dichas células podrían diseñarse con Programas lógicos que protegen los tejidos deseados sin una inmunosupresión sistémica perjudicial. Simic et al. modificaron las células T para producir un receptor sintético que reconocía un antígeno localizado en la matriz extracelular del cerebro.
El receptor sintético activaba un circuito que estimulaba la producción de receptores de antígenos quiméricos. que atacaba y mataba las células cancerosas en el cerebro, pero no las implantadas en otras partes del ratón. Un modelo de ratón de enfermedad cerebral neuroinflamatoria podría tratarse con células diseñadas para producir localmente una citocina antiinflamatoria.
En Detalle
Muchos tratamientos de los trastornos inflamatorios o autoinmunes provocan inmunosupresión sistémica, dando lugar a toxicidades graves y crónicas. Si la inmunidad pudiera suprimirse localmente, solo en tejidos específicos o trasplantes, esto podría proporcionar una manera de superar estas toxicidades sistémicas para tratar diversas enfermedades inflamatorias.
En principio, las terapias basadas en células podrían programarse para proteger localmente los tejidos del ataque inmunológico sin inmunosupresión sistémica Para generar células supresoras específicas, se podrían redirigir células endógenas, como las células T reguladoras o las células supresoras mieloides, para que reconozcan los sitios de la enfermedad. Reddy,et.al.,[SCIENCE. 386, número 6726,2024.
DOI: 10.1126/science.adl47938,1922] en este estudio adoptaron un enfoque de reconstitución de ingeniería de células T CD4+ convencionales para que funcionen como células T sintéticas células supresoras, lo que permite explorar sistemáticamente los requisitos fundamentales para la supresión inmunitaria.
RESULTADOS
Reddy,et.al.,[SCIENCE. 386, número 6726,2024.
DOI: 10.1126/science.adl47938,1922] diseñaron células T supresoras sintéticas mediante la ingeniería de células T CD4+ convencionales con circuitos reguladores Notch sintéticos (synNotch) que impulsan la producción inducida por antígenos de cargas antiinflamatorias personalizadas.
Al explorar una biblioteca diversa de programas de supresión de múltiples agentes, descubrieron que las células T supresoras sintéticas más efectivas para bloquear la actividad de las células T citotóxicas CD4+ y CD8+ combinan factores antiinflamatorios [p. ej., interleucina-10 (IL-10), factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1), ligando de muerte programada 1 (PD-L1)] y receptores de citocinas proinflamatorias (p. ej., subunidad CD25 del receptor de IL-2), imitando el diseño evolutivo general de las células T reguladoras.
Los programas de supresión que inducen CD25 impulsaron tanto el consumo de IL-2 como la expansión preferencial de las células T supresoras, creando un ciclo de retroalimentación positiva que aumentó aún más la producción local de cargas antiinflamatorias.
Las células T supresoras sintéticas bloquearon localmente la fuerte citotoxicidad inducida por las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) in vivo.
Los autores demostraron que dichas células T supresoras diseñadas pueden usarse para generar circuitos antitumorales de “puerta NOT”, donde las células T supresoras protegen tejidos específicos de la reacción cruzada de las células T CAR sin comprometer la actividad antitumoral en el objetivo.
Las células T supresoras sintéticas también protegieron localmente los trasplantes del rechazo de células T citotóxicas en un modelo de ratón de trasplante de islotes pancreáticos, manteniendo la actividad endocrina de los trasplantes sin inmunosupresión sistémica.
CONCLUSIÓN
Estos resultados demuestran que es factible diseñar células T supresoras sintéticas a medida que generen una supresión inmunitaria dirigida localmente, como bloquear localmente el ataque de las células T CAR.
Estas células T supresoras diseñadas podrían adaptarse para generar una supresión inmunitaria dirigida en diversos contextos de enfermedades, incluidas las puertas NOT del cáncer (protección de tejidos normales con reactividad cruzada), el rechazo de trasplantes y la enfermedad autoinmune.
La reconstitución sintética de la señalización inmune compleja permite analizar los requisitos moleculares para la supresión inmune y diseñar programas celulares terapéuticos efectivos.