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Desde que un fármaco contra la esquizofrenia, el primero en décadas con un mecanismo de acción innovador, obtuvo la aprobación regulatoria en Estados Unidos en septiembre, algunos investigadores han proclamado una nueva era para la medicina psiquiátrica. Alrededor de media docena de fármacos similares (para la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones que afectan al cerebro) se encuentran en diversas etapas de desarrollo, la mayoría en ensayos clínicos en etapa inicial. Pero el éxito de estos medicamentos no es algo seguro. La semana pasada, un ensayo de un fármaco contra la esquizofrenia muy esperado arrojó resultados decepcionantes.
Durante décadas, los fármacos contra la esquizofrenia funcionaron esencialmente de la misma manera. Los investigadores atenuaron la actividad de la dopamina, una sustancia química que interviene en los síntomas característicos del trastorno, como las alucinaciones y los delirios. El nuevo fármaco es KarXT, que se vende como Cobenfy. Se dirige a los receptores muscarínicos y produce beneficios antipsicóticos y cognitivos. “No creo haber visto nunca en mi carrera tanto revuelo y entusiasmo por un nuevo enfoque en psiquiatría”, afirma Jeffrey Conn, farmacólogo de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee, que fue uno de los cofundadores científicos de la empresa.
El éxito de KarXT en la obtención de la aprobación regulatoria en Estados Unidos ha reavivado el interés por los fármacos muscarínicos. “El descubrimiento de fármacos está volviendo a la psiquiatría”, afirma Arthur Christopoulos, farmacólogo molecular de la Universidad de Monash en Melbourne, Australia, que participó en el desarrollo de KarXT.
Pero desarrollar nuevos medicamentos es un camino largo y difícil. El 11 de noviembre, Abbvie, una empresa farmacéutica de North Chicago, Illinois, anunció que su fármaco muscarínico para la esquizofrenia, llamado emraclidina, no había superado a un placebo. Lo que esto significa para otros fármacos muscarínicos en desarrollo aún está por verse.
Nuevos fármacos psiquiátricos
El camino hacia el desarrollo de KarXT tampoco fue fácil. Xanomelina, uno de los componentes activos del fármaco, fue desarrollado en la década de 1990 y demostró reducir los síntomas psicóticos en personas con enfermedad de Alzheimer. Pero, en un ensayo clínico[1], muchos participantes que recibieron el fármaco dejaron de tomarlo debido a náuseas, vómitos y otros efectos secundarios. Los receptores muscarínicos están presentes en todo el cerebro y el cuerpo, por lo que los fármacos que los atacan pueden tener efectos amplios. El fármaco fue archivado, junto con otros que estaban en desarrollo en ese momento. Casi todo el mundo decidió que los agonistas muscarínicos eran probablemente una hazaña imposible de lograr.
En 2009, Karuna Therapeutics, con sede en Boston, Massachusetts, combinó la xanomelina con otro compuesto, el trospio, que bloquea los receptores muscarínicos pero no puede llegar al cerebro, lo que evita los efectos secundarios no deseados en el cuerpo. La combinación se conoció como KarXT. En los ensayos clínicos, las personas con esquizofrenia que tomaron el fármaco combinado experimentaron beneficios antipsicóticos y cognitivos, con efectos secundarios más leves que los de la xanomelina sola.
Modo de acción
La xanomelina actúa principalmente sobre dos de los cinco receptores muscarínicos: los receptores M1 y M4. Los estudios realizados en animales sugieren que el receptor M4 es el más fuertemente asociado con los efectos antipsicóticos, mientras que el receptor M1 está vinculado con la cognición.
Muchos de los fármacos para la esquizofrenia que se están investigando están dirigidos a uno solo de esos receptores, una estrategia que los investigadores esperan que conduzca a mayores beneficios con menos efectos secundarios.
Debido a las similitudes en los sitios de unión de los cinco receptores muscarínicos, apuntar selectivamente a un tipo es un desafío. Para solucionar este problema, los investigadores están investigando los “moduladores alostéricos” de los receptores muscarínicos, que actúan sobre sus objetivos a través de regiones fuera del sitio de unión que son más distintas que los sitios de los cinco receptores muscarínicos.
La emraclidina, un modulador alostérico que se dirige al receptor M4, fue uno de los fármacos muscarínicos que más se ha desarrollado. Pero su fracaso en el ensayo de fase II de Abbvie plantea preguntas, como si los fármacos necesitan dirigirse tanto a los receptores M1 como a los M4 como lo hace KarXT.
Alzheimer, adicción y más allá
El gigante farmacéutico Bristol Myers Squibb (BMS) en Princeton, Nueva Jersey, que adquirió Karuna en marzo, está realizando un ensayo en personas para probar si KarXT también puede ayudar a tratar la psicosis asociada con la enfermedad de Alzheimer, así como para investigar si el fármaco podría beneficiar a las personas con trastorno bipolar.
Dado el papel de los receptores M1 en la cognición, los investigadores también están diseñando medicamentos que se dirigen a ese receptor para reducir el deterioro cognitivo en personas con enfermedad de Alzheimer. Los investigadores tienen la esperanza de que los medicamentos muscarínicos también puedan frenar su progresión. En 2016, Tobin y sus colegas informaron que un medicamento específico para M1 ralentizó la neurodegeneración en ratones con una enfermedad similar al Alzheimer en humanos[2].
Los receptores muscarínicos se encuentran en los circuitos de recompensa del cerebro, y los estudios han demostrado que bloquear estas vías puede proteger a los animales de volverse adictos a los opioides. Los receptores también están involucrados en el movimiento, lo que llevó a algunos científicos a examinar si bloquearlos podría ayudar a las personas con enfermedad de Parkinson[3].
Prueba en el mundo real
Aunque hay entusiasmo en torno a KarXT, aún está por verse cómo le va en el mundo real. Durante los ensayos clínicos, los participantes permanecieron en el hospital, donde hubo pocas oportunidades de que las influencias ambientales afectaran el tratamiento.
El mes pasado, BMS publicó los datos de dos estudios de seguimiento de un año de duración sobre el tratamiento con KarXT en personas con esquizofrenia que fueron tratadas como pacientes ambulatorios. Aunque siguieron mejorando durante ese tiempo, entre el 11 y el 18 % de los participantes dejaron de tomar el fármaco debido a los efectos secundarios. Dejar de tomar un fármaco es un problema con otras terapias disponibles para la esquizofrenia. «Tenemos mucho que aprender sobre estos fármacos».
Referencias
- Bodick, N. C. et al. Arch. Neurol. 54, 465–473 (1997).
- Bradly, S. J. et al. J. Clin. Invest. 127, 487–499 (2017).
- Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. y Foster, D. J. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).