Ronald Palacios Castrillo
Resumen
El glioblastoma es incurable y necesita urgentemente mejores terapias. Chen,et.al.,[Nature 636, 466–473 ,2024] identificaron un compuesto pequeño, la gliocidina, que mata las células del glioblastoma y preserva las células replicativas no tumorales.
La actividad de la gliocidina se dirige a una vulnerabilidad de la síntesis de purina de novo en el glioblastoma a través de la inhibición indirecta de la inosina monofosfato deshidrogenasa 2 (IMPDH2).
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El bloqueo de la IMPDH2 reduce los niveles intracelulares de nucleótidos de guanina, lo que provoca un desequilibrio de nucleótidos, estrés de replicación y muerte de células tumorales.
La gliocidina es un profármaco que se anaboliza en su metabolito tumoricida, gliocidina-adenina dinucleótido (GAD), por la enzima nicotinamida nucleótido adenililtransferasa 1 (NMNAT1) de la vía de recuperación de NAD+.
La estructura de la GAD en microscopía crioelectrónica junto con la IMPDH2 demuestra su entrada, deformación y bloqueo del bolsillo de NAD+3. In vivo, la gliocidina penetra la barrera hematoencefálica y prolonga la supervivencia de ratones con glioblastoma ortotópico.
El agente alquilante de DNA temozolomida( se usa actualmente en el tratamiento de gliomas cerebrales) induce la expresión de Nmnat1, lo que provoca la muerte sinérgica de células tumorales y un beneficio adicional en la supervivencia en modelos de xenoinjerto ortotópico derivado de pacientes.
Este estudio revela la gliocidina como un profármaco con el potencial de mejorar la supervivencia de los pacientes con glioblastoma.