Células epiteliales cancerosas (células epiteliales recubren las superficies de todo el cuerpo, e.g. piel, gastrointestinal, respiratorio ) son frecuentes causas de diferentes tipos de cáncer de acuerdo al tejido de origen.
Un nuevo estudio realizado por científicos de la Escuela de Medicina de Harvard, el Hospital Brigham and Women y el Centro de Cáncer Dana-Farber publicado el 17 de septiembre del 2021 en la revista Science, demuestra que los cánceres en diferentes tipos de tejidos desarrollan mecanismos genéticos únicos para evitar el descubrimiento y la destrucción por parte del sistema inmunológico. Estos hallazgos podrían explicar por qué algunos tipos de cáncer responden a las inmunoterapias actuales mientras que otros no lo hacen, lo que sienta las bases para que los investigadores desarrollen nuevas inmunoterapias contra el cáncer específicas de tejido que inhabiliten una gama más amplia de vías de evasión de la respuesta inmune contra las células cancerosas.
Para comprender realmente cómo tratar los cánceres, es necesario entender cómo escapan a la detección y destrucción por el sistema inmunológico. En este momento, se piensa que hay una falta de correspondencia entre las herramientas que tenemos para inducir y estimular al sistema inmunológico a atacar y los diferentes mecanismos que utilizan los cánceres para evadir esos ataques.
UNA VISIÓN MÁS AMPLIA
Durante décadas, los investigadores han trabajado para comprender cómo las mutaciones encontradas en las células malignas causan el cáncer. La gran mayoría de la investigación se ha centrado en mutaciones que ayudan a las células cancerosas a crecer sin control y sobrevivir, y la mayoría de las terapias contra el cáncer desarrolladas hasta ahora están orientadas a interrumpir estas vías ( e.g. la quimioterapia).
Sin embargo, existe cada vez mayor evidencia de que las células cancerosas también deben superar los ataques del sistema inmunológico, que inicialmente trata a las células cancerosas como patógenos y monta una respuesta para eliminarlas.
Para evitar estos ataques, las células cancerosas desarrollan mutaciones que les permiten hacerse pasar por células sanas o aprovechar los sistemas que ya existen y que normalmente regulan la respuesta inmune para prevenir ataques a nuestras propias células y el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
Algunas terapias contra el cáncer, como los inhibidores de puntos de control, una clase de inmunoterapias contra el cáncer aprobadas por primera vez por la FDA en 2011, apuntan a estos mecanismos en un esfuerzo por hacer que el sistema inmunológico recupere su eficacia contra el cáncer (e.g. uso de anticuerpos contra PD1 o PD1-ligand presentes en la membrana de las células malignas y/o de los linfocitos del sistema inmune) . Pero hasta ahora, estos medicamentos solo han tenido éxito en algunas formas de cáncer, e incluso en una fracción de los pacientes ( e.g. tratamiento de Melanoma).
Se sospecha que las vías a las que se dirigen estos medicamentos existentes podrían representar solo algunas de las muchas que usan las células cancerosas para evadir el sistema inmunológico.
BUSCANDO LOS CAMINOS
Para buscar más de estas vías, los investigadores utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR para eliminar sistemáticamente alrededor de 7.500 genes individuales en una línea de células de cáncer de mama de ratón.
Luego, los investigadores volvieron a colocar estas células mutadas en ratones con sistemas inmunológicos defectuosos o intactos. Al comparar cómo las células se convirtieron en tumores en estos diferentes animales, pudieron identificar genes que facilitan que las células tumorales inhiban los ataques del sistema inmunológico.
La búsqueda reveló un conjunto de casi 100 genes que, cuando se eliminaron, permitieron que las células del cáncer de mama se escondieran del sistema inmunológico.
Pero cuando los investigadores realizaron el mismo experimento con una línea de células de cáncer de colon de ratón, solo un puñado de genes de cáncer de mama de ratón se superpusieron.
El conjunto combinado de genes de ratón tenía casi 100 homólogos, o equivalentes, en genes humanos.
De manera similar, cuando los investigadores buscaron superposiciones de los genes en diferentes cánceres humanos, solo alrededor del 7 por ciento en promedio, son compartidos entre diferentes tipos de tejidos.
En la actualidad, se desconocen las vías moleculares de la mayoría de estos genes que facilitan la evasión a la respuesta inmune contra los diferentes tipos de cáncer. El trabajo descrito arriba, permite a los científicos estudiar estos genes uno a la vez y descubrir qué cambian en las células cancerosas que les permite escapar del sistema inmunológico.
Por ejemplo, Elledge y su equipo eligieron un gen llamado GNA13, a menudo mutado en linfomas humanos esporádicos, tumores de endometrio, tumores de vejiga y carcinomas de hígado, para examinarlo con más detalle.
Los investigadores encontraron que cuando este gen mutaba, las células malignas que lo transportaban producían más de una proteína llamada CCL2. A su vez, esta proteína suprimía grandemente la migración de las células inmunitarias protectoras contra el cáncer a los tumores, evitando que las células inmunitarias que combaten el cáncer hagan su trabajo.
Al estudiar las funciones de los otros genes recientemente identificados, se podrá eventualmente desarrollar inmunoterapias que replican las funciones originales de los genes si se mutan. Eso permitiría al sistema inmunológico combatir eficazmente los tumores en muchos más pacientes y tipos de cáncer.
Aunque estos genes tienen poca superposición entre los diferentes tipos de tejidos, se piensa que emplean un número finito de estrategias para evitar la evasión a la respuesta inmunológica. Al identificar y definir estas estrategias, podremos desarrollar enfoques terapéuticos completamente nuevos para evitar que las células cancerosas eludan el ataque inmunológico.
Ronald Palacios Castrillo
