La respuesta inmune innata podría ser la clave de por qué a los niños les ha ido mejor con el virus. Pero la variante Delta plantea nuevas incógnitas.
Los datos recopilados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.(CDC) en hospitales de todo el país sugieren que las personas menores de 18 años han representado menos del 2% de las hospitalizaciones debido a COVID-19: un total de 3,649 niños entre marzo de 2020 y fines de agosto 2021. Algunos niños se enferman gravemente y más de 420 han muerto en los Estados Unidos, pero la mayoría de las personas con enfermedades graves han sido adultos, una tendencia que se ha confirmado en muchas partes del mundo.
Esto hace que el SARS-CoV-2 sea algo anómalo. Para la mayoría de los demás virus, desde la influenza hasta el virus sincitial respiratorio, los niños pequeños suelen ser los más vulnerables.
Uno de los pocos aspectos positivos de esta pandemia es que los niños están relativamente a salvo.
Sin embargo, el fenómeno no fue del todo sorprendente para los inmunólogos. Con otros virus, los adultos tienen la ventaja de la experiencia. A través de una infección o vacunación previa, sus sistemas inmunológicos han sido entrenados para lidiar con patógenos de apariencia similar. La novedad del SARS-CoV-2 niveló el campo de juego y mostró que los niños son naturalmente mejores para controlar las infecciones virales. Siempre pensamos en los niños como fábricas de gérmenes. Pero no es porque su sistema inmunológico sea ineficaz; simplemente no tienen experiencia.
La investigación está comenzando a revelar que la razón por la que a los niños les ha ido bien contra el COVID-19 podría estar en la respuesta inmune innata: la reacción inicial primaria pero rápida del sistema inmune a los patógenos. Los niños parecen tener una respuesta innata que está acelerada y lista para funcionar.
La aparición de la variante Delta ha hecho que la búsqueda de respuestas sea más urgente. Los informes sugieren que en los Estados Unidos y en otros lugares, los niños están comenzando a representar una mayor proporción de las infecciones y hospitalizaciones notificadas. Estas tendencias pueden deberse a la alta tasa de transmisión de Delta y al hecho de que muchos adultos ahora están protegidos por vacunas.
Por ahora, no hay evidencia clara de que los niños sean más vulnerables o más afectados por Delta en comparación con las variantes anteriores. Pero el SARS-CoV-2, como todos los virus, está en constante mutación y eficiencia para evadir las defensas del huésped, y eso podría hacer que la comprensión de los beneficios protectores de la infancia sea más importante. No se ha prestado mucha atención a las diferencias relacionadas con la edad en las respuestas inmunitarias porque no ha tenido grandes implicaciones clínicas anteriormente. COVID-19 destaca que debemos comprender mejor estas diferencias.
Alguna ideas al respecto
¿Por qué los niños son mejores que los adultos para controlar el SARS-CoV-2? Al principio, los investigadores pensaron que los niños simplemente no se infectaban con tanta frecuencia. Pero los datos muestran que lo son, al menos casi (los niños menores de diez años pueden ser un poco menos susceptibles) .
La Academia Estadounidense de Pediatría descubrió que, hasta fines del mes pasado, alrededor del 15% de todos los casos de COVID-19 en los Estados Unidos habían ocurrido en personas menores de 21 años, es decir, más de 4.8 millones de jóvenes. Y una encuesta en la India que examinó a las personas para detectar anticuerpos contra el SARS-CoV-2, que se producen después de una infección o vacunación, encontró que más de la mitad de los niños de 6 a 17 años, y dos tercios de la población tenían anticuerpos.
Claramente, los niños se están infectando. Entonces, tal vez el virus no pueda replicarse en ellos tan bien como lo hace en los adultos. Algunos investigadores propusieron que los niños podrían tener menos receptores ACE2, que el virus usa para ingresar e infectar las células. Existe evidencia contradictoria sobre las diferencias relacionadas con la edad en la expresión de ACE2 en la nariz y los pulmones, pero los científicos que midieron la «carga viral» (la concentración de partículas virales) en las vías respiratorias superiores de las personas no han visto una diferencia clara entre niños y adultos.
En un análisis de 110 niños, los investigadores encontraron que los bebés hasta los adolescentes podrían tener altas cargas virales, especialmente poco después de ser infectados. «No solo el virus está ahí y es detectable, sino que es un virus vivo», lo que significa que estos individuos también son infecciosos.
Otra propuesta es que los niños, que parecen estar moqueando durante todo el año, podrían estar más expuestos a otros coronavirus que causan el resfriado común y, por lo tanto, tener un escuadrón de anticuerpos listos con cierta capacidad para adherirse al coronavirus pandémico. Pero el peso de la evidencia sugiere que los adultos también tienen esta inmunidad.
Por otro lado, Herold y sus colegas se propusieron analizar si había algo específico en la respuesta inmune de los niños que les proporcionara un beneficio.
Algunas pistas circulaban en la sangre de los infectados. En un estudio que comparó a 65 personas menores de 24 años con 60 personas mayores, Herold y sus colegas encontraron que, en general, los pacientes más jóvenes (que tenían síntomas más leves) producían niveles similares de anticuerpos a la cohorte de mayor edad. Pero tenían niveles reducidos de anticuerpos neutralizantes y células relacionadas con la respuesta inmune celular adaptativa, el brazo del sistema inmune que aprende sobre un patógeno y ayuda a aniquilarlo rápidamente si alguna vez regresa. Específicamente, los niños tenían niveles más bajos de anticuerpos «neutralizantes» que impiden que el SARS-CoV-2 infecte las células; anticuerpos que marcan las células infectadas para que sean devoradas y destruidas por otras células; y linfocitos T reguladoras y auxiliares.
Por el contrario, los niños del estudio tenían niveles más altos de interferón-tipo 1 y 2 e interleucina-17, que alertan al sistema inmunológico de la presencia de un patógeno viral. Estos probablemente fueron producidos por células que recubren las vías respiratorias y están involucradas en mediar la respuesta inmune innata. Por esto, se piensa que los niños presentan una respuesta inmune adaptativa menos robusta porque su respuesta innata es más eficiente para eliminar la amenaza. Una respuesta adaptativa hiperactiva y muy fuerte en adultos es la causa de las complicaciones serias del COVID-19.
Otro estudio, realizado por investigadores en Hong Kong, de adultos y niños infectados con SARS-CoV-2 también encontró que la respuesta inmune adaptativa ( que ocurre después de la respuesta inmune innata), específicamente la de los linfocitos T, fue menos potente en los niños, similar a lo que observaron Herold y colaboradores.
Otros factores como la reducción en el grado de la inflamación y una respuesta inmune adaptativa más específica también podrían ser importantes. Los investigadores encontraron que los niños infectados tenían niveles más bajos de células conocidas como monocitos, incluidos los monocitos inflamatorios, que actúan como un puente entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Pero estos niños tenían niveles más altos de linfocitos T de ayuda foliculares , que son importantes para ayudar a los linfocitos B a generar una respuesta temprana de anticuerpos.
Herold y sus colegas han intentado medir más directamente la respuesta innata en los niños. Tomaron hisopos de nariz y garganta de personas que llegaban al departamento de emergencias, incluidos 12 niños con enfermedades más leves y 27 adultos, algunos de los cuales murieron. Los niños tenían niveles más altos de interferones e interleucinas, y una mayor expresión de los genes que codifican dichas proteínas.
Una categoría amplia de células inmunes que podrían desempeñar un papel importante en los niños, son las conocidas como células linfoides innatas, que están entre las primeras en detectar agentes patógenos infecciosos y secretar citocinas que ayudan a regular las respuestas inmunes innatas y adaptativas. En un estudio, publicado como preimpresión el 4 de julio, Yonker y sus colegas encontraron que la cantidad de células linfoides innatas en la sangre de las personas que no tenían COVID-19 disminuyó con la edad y fue menor en los hombres, lo que refleja el mayor riesgo de enfermedad COVID-19 grave observada en hombres mayores. Los adultos con enfermedad grave y los niños con síntomas también tenían niveles reducidos de estas células.
En comparación con los adultos, se ha encontrado que los niños infectados recientemente con SARS-CoV-2 tienen niveles más altos de neutrófilos activados, células que están en primera línea de la respuesta inmune innata en respuesta a gérmenes invasores desconocidos.
Los neutrófilos ingieren partículas virales antes de que tengan la oportunidad de replicarse. Además, se vuelven menos efectivos con la edad.
Las células epiteliales que recubren el interior de la nariz también podrían estar coordinando la respuesta rápida. En los niños, estas células están repletas de receptores que pueden reconocer moléculas que se encuentran comúnmente en patógenos; específicamente, los investigadores han encontrado que los niños tienen una expresión significativamente mayor de genes que codifican MDA5, un receptor/sensor conocido por reconocer el SARS-CoV-2, que los adultos. Después de detectar al intruso viral, estas células desencadenan inmediatamente la producción de interferones. Para los adultos, se necesitan dos días para aumentar el sistema de defensa viral a un nivel que vemos desde el día cero en los niños.
Es el lapso de tiempo lo que marca la diferencia entre niños y adultos.
Los estudios de trastornos hereditarios raros del sistema inmune también apuntan a un papel predominante de la inmunidad innata en la prevención de patógenos respiratorios .
Isabelle Meyts, inmunóloga pediátrica de la Universidad Católica de Lovaina en Bélgica, atiende regularmente a niños con trastornos inmunológicos. Los pacientes que más me preocupaban eran en realidad los pacientes que tenían defectos inmunitarios innatos”, dice Meyts.
Su corazonada ha resultado ser correcta hasta ahora. Los niños con trastornos que afectan su respuesta inmune adaptativa (aquellos que no producen anticuerpos o tienen una producción defectuosa de linfocitos B y T, por ejemplo) no tuvieron problemas cuando se infectaron con SARS-CoV-2. Entre los que se enfermaron gravemente había niños con deficiencias en su respuesta inmune innata, . No es realmente el sistema inmunológico adaptativo lo que les está ayudando a los niños a vencer este virus.
Un estudio en adultos también encontró que una pequeña cantidad de personas con COVID-19 grave tienen mutaciones que interrumpen la actividad del interferón tipo 1 , que juega un papel crítico en la respuesta inmune innata a los virus. Análisis separados encontraron que una de cada diez personas con COVID-19 potencialmente mortal producía anticuerpos que bloqueaban la actividad de estos interferones, y que la prevalencia de dichos anticuerpos aumenta con la edad en personas que no habían sido previamente infectadas con el coronavirus ( Sep 9, 2021. Ver: Encuentran las causas y mecanismos por los que las personas con Covid-19 se ponen grave y fallecen).
Pero una respuesta innata hiperactiva también podría ser perjudicial. Las personas con síndrome de Down, por ejemplo, tienen un mayor riesgo de sufrir COVID-19 grave, lo que, podría deberse a que el cromosoma adicional que tienen contiene varios genes involucrados en la respuesta al interferón tipo 1. Existe un intrigante equilibrio entre una respuesta inicial deficiente y una inmune adaptativa excesiva. Tiene que estar exactamente en el lugar correcto, y el momento debe ser perfecto.
La inmunidad innata no es toda la historia, especialmente dado lo interconectada que está con la respuesta adaptativa.
Algunos investigadores proponen que años de exposición a otros coronavirus humanos podrían significar que los sistemas inmunológicos de los adultos se acercan al SARS-CoV-2 de la misma manera que lo harían con esos otros virus, lo que resulta en una respuesta menos efectiva, un concepto conocido como pecado antigénico original. Por el contrario, los niños podrían estar produciendo una respuesta nueva y más ajustada a un virus nuevo.
Amy Chung, inmunóloga del Instituto Peter Doherty para Infecciones e Inmunidad en Melbourne, Australia, ha visto alguna evidencia de esto en un estudio expansivo de anticuerpos en la sangre de unos cientos de niños y adultos, incluidos 50 infectados con SARS-CoV- 2. Ella y sus colegas encontraron que los adultos tenían más anticuerpos de reacción cruzada dirigidos a partes del SARS-CoV-2 que eran similares a fragmentos de otros coronavirus, mientras que los niños tendían a producir una gama más amplia de anticuerpos contra todas las regiones del virus.
Los niños son menos propensos a la formación de coágulos en los vasos sanguíneos, y esto podría ofrecer cierta protección.
Por supuesto, no todos los niños tienen una infección leve o asintomática. Algunos, muchos de los cuales tienen afecciones subyacentes, como enfermedades cardíacas crónicas o cáncer, contraen una neumonía grave por COVID-19 .
Las estimaciones varían ampliamente para la prevalencia de «COVID prolongado», en el que los síntomas persisten durante meses o más. Un artículo reciente en prensa, sugiere que hasta el 14% de los jóvenes que dan positivo en la prueba de COVID-19 tienen múltiples síntomas tres meses después del diagnóstico. Y un pequeño grupo de niños por lo demás sanos, aproximadamente 3 de cada 10,000 personas infectadas menores de 21 años, experimentan una afección conocida como síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C). Por lo general, responden bien a la infección inicial, pero aproximadamente un mes después ingresan en el hospital con una serie de síntomas, desde insuficiencia cardíaca hasta dolor abdominal y conjuntivitis, con un daño mínimo en los pulmones.
Se especula que el MIS-C es probablemente el resultado de una reacción exagerada y fuerte de los linfocitos T o anticuerpos a la infección. Pero a pesar de cientos de artículos sobre el tema, se desconoce por completo qué distingue exactamente a los niños que desarrollan MIS-C del resto de la población infantil.
A medida que avanza la pandemia, a los investigadores nos preocupa que el virus pueda evolucionar de manera que afecte una parte de la protección innata de los niños. Algunos investigadores han descubierto que la variante Alpha, que fue dominante en algunas partes del mundo durante un tiempo, desarrolló trucos que le permitieron suprimir la respuesta inmune innata del cuerpo. Les preocupa que Delta pueda hacer lo mismo. Por ahora, el aumento de las hospitalizaciones de niños en las regiones donde circula Delta parece ser el resultado de su mayor infectividad en todas las edades, junto con el hecho de que muchos adultos están vacunados o ya han sido infectados con SARS-CoV-2.
Casi todos los virus han desarrollado formas de evadir el sistema inmunológico innato y SARS-CoV-2 no será una excepción a esa regla. En este momento, toco madera, los niños todavía están ganando con su inmunidad innata. Pero, ¿por cuánto tiempo más? «No lo sabemos».
*Ronald Palacios Castrillo es médico Doctorado en Inmunología y en Genética Molecular
