¿Cómo afecta el estrés al sistema inmune?

Introducción

Hace ya un buen tiempo varios pacientes y amistades me preguntaron repetidamente, cómo afecta el estrés al sistema inmune?.

Eso me motivó a revisar este tema que no lo había estudiado antes en profundidad. La pregunta fue sencilla y directa pero la respuesta resulta compleja e incompleta.



El estrés es la respuesta del organismo a cualquier cambio que le cause tensión y presión física o psicológica. El estrés generalmente se puede considerar como la experiencia de anticipar o enfrentar la adversidad, y las respuestas al estrés como las reacciones inespecíficas del cuerpo (por ejemplo, fisiológicas, conductuales y emocionales) a la experiencia del estrés.

Así pues, el estrés es un término expansivo y global que abarca cualquier desviación de la homeostasis. Hans Selye (1935), el padre de la investigación sobre el estrés, caracterizó el estrés como “un concepto científico, que ha recibido la bendición mixta de ser demasiado conocido y poco entendido” . Esta descripción también se aplica a los efectos del estrés sobre la inmunidad; aunque indudablemente existen tales efectos, su naturaleza exacta sigue sin estar clara.

El estrés se ha asociado tanto con una marcada inflamación como con una inmunosupresión. Epidemiológicamente, el estrés está asociado con la aparición y exacerbación de trastornos inflamatorios crónicos, como se observa en el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal (Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerativa Crónica Autoinmune). Por el contrario, los mediadores inducidos por el estrés, como el neurotransmisor, noradrenalina o los glucocorticoides, hormonas comunes del estrés, producen inmunosupresión. De hecho, los glucocorticoides (en dosis más elevadas) se utilizan como inmunosupresores para el tratamiento de estas mismas enfermedades. Tales efectos contradictorios del estrés sobre el sistema inmunológico han llevado a confusión en el campo, limitando nuestra capacidad para aprovechar la respuesta al estrés para intervenciones terapéuticas.

Sin embargo, esta aparente discrepancia puede resolverse, al menos en parte, si reconocemos que el estrés no es un fenómeno uniforme. Los factores estresantes varían en su origen (físico o psicosocial), su duración (aguda o crónica) y su intensidad (leve, moderada o intensa). Su heterogeneidad también se debe a diferencias individuales genéticas, fisiológicas y psicológicas, y factores como el estado inflamatorio, metabólico y emocional del organismo, todos los cuales afectan la percepción individual del estrés y su resultado fisiológico. Por lo tanto, atribuir una manifestación uniforme al estrés limita nuestra capacidad para obtener una comprensión mecanicista del fenómeno.

El intento de producir una visión uniforme del estrés refleja una comprensión articulada por Selye (1935), quien la definió como “la respuesta inespecífica del cuerpo a cualquier demanda”. Selye utilizó el término «no específico» para indicar que, independientemente de la naturaleza de cualquier demanda o factor estresante, todas las respuestas al estrés comparten algunas características comunes.

El “Síndrome de Adaptación General” propuesto por Selye(1935), fue un marco pionero que describió una respuesta uniforme al estrés caracterizada por tres fases: una fase de movilización inespecífica, que promueve la actividad del sistema nervioso simpático; una fase de resistencia, durante la cuál el organismo intenta hacer frente a la amenaza; y una fase de agotamiento, que ocurre si el organismo no logra superar la amenaza y agota sus recursos fisiológicos .

Si bien el concepto mecanicista de control neuroendocrino del eje humoral pituitario-adrenal propuesto por Selye ha sido ampliado y generalmente validado, su percepción de la respuesta al estrés como uniforme ha sido muy cuestionada durante las últimas décadas . La idea detrás de la respuesta al estrés ha evolucionado desde la noción de restaurar el sistema a su entorno original hasta el concepto de alostasis, en el que la experiencia estresante se incorpora para formar un nuevo set-point homeostático y dinámico para generar un equilibrio fisiológico .

Desde este punto de vista, el estrés se percibe cada vez más como un mecanismo cardinal para el crecimiento y el desarrollo, en lugar de una mera amenaza para la homeostasis . Los conceptos emergentes y los hallazgos de la investigación indican que las experiencias de la vida, la genética y el comportamiento afectan la naturaleza de la respuesta al estrés, destacando la capacidad de distintos factores estresantes para ejercer reacciones fisiológicas y psicológicas marcadamente diferentes que varían entre los individuos.

Este cambio recuerda la transición que se está produciendo en el campo de la investigación del cáncer, que ha evolucionado hacia la visión del cáncer como un conjunto de patologías, cada una con su etiología y fisiología únicas. Este cambio conceptual ha transformado la investigación del cáncer, permitiendo al campo descubrir mecanismos fisiológicos específicos y adaptar sus estrategias terapéuticas.

De manera similar, al definir la diversidad de las reacciones al estrés y descubrir diferentes mecanismos fisiológicos inducidos por el estrés y sus implicaciones psicológicas y físicas, podemos comprender e incluso modular los efectos perjudiciales del estrés y utilizar su potencial terapéutico. Tal cambio conceptual requerirá, en parte, ajustar la terminología relevante para describir tipos específicos de factores estresantes y definir ejes específicos mediante los cuales se analizarán los factores estresantes y las respuestas al estrés.

En este artículo, intento proporcionar una descripción general de los diferentes factores que pueden contribuir a la diversidad de factores estresantes, las respuestas al estrés inducidas por el cerebro y sus posibles efectos sobre el sistema inmunológico (Figura 1).

Examinaremos las interacciones entre el cerebro y el sistema inmunológico en tres niveles diferentes: el iniciador, los mediadores y los objetivos.

El cerebro es el iniciador de la respuesta al estrés, capturando señales sensoriales externas e internas. El cerebro procesa estas señales y las integra para producir una respuesta orquestada, diseñada para hacer frente al desafío percibido y anticipar la desviación prevista de la homeostasis (Figura 1A). Luego, los mediadores envían la información del cerebro a la periferia para ejecutar una respuesta fisiológica orquestada.

Estos mediadores comprenden vías descendentes que incluyen el eje endocrino, hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) (que secreta glucocorticoides), además del sistema nervioso autónomo (SNA), específicamente el sistema nervioso simpático (SNS), que libera noradrenalina (NA) y neuropéptidos (Figura 1B). Finalmente, en el contexto de este reporte, el objetivo será el sistema inmunológico. Los mecanismos activados por estas vías mediadoras no son binarios ya que tienen varios niveles de complejidad que se manifiestan en los diferentes factores secretados, su concentración y sus combinaciones.

Estos incluyen, por ejemplo, la concentración de NA frente a la adrenalina o los diversos neuropéptidos que pueden ser secretados por la neurona periférica. Además de los mediadores neuronales y el eje HPA, el cerebro regula otros mediadores endocrinos que pueden controlar los procesos inmunes, como la prolactina y la oxitocina. El sistema opioide, asociado principalmente a factores estresantes acompañados de dolor, también puede afectar la actividad inmunológica.

De esta manera, la actividad combinada de los diversos mediadores (p. Ej., neurotransmisores, hormonas, opioides, neuropéptidos) genera un repertorio de señales potenciales que pueden producir un resultado diferente según el objetivo: la célula inmunitaria. Las células del sistema inmunológico portan receptores para tales neurotransmisores, neuropéptidos y hormonas .

La composición de estos receptores varía según el tipo celular, el estado de desarrollo, el tejido en el que se encuentran y el estado de activación de las células, manifestando un perfil único para las células individuales  (Figura 1C). Así pues, el resultado funcional e inmunológico de una respuesta específica al estrés depende de múltiples niveles de diversificación incrustados en el cerebro, los mediadores que secreta y las células inmunes a las que se dirige.

El iniciador: el cerebro

En primer lugar, el cerebro determina la identificación y clasificación de un factor de estrés. Tras la detección de un factor estresante, el cerebro lo evalúa en el contexto del estado fisiológico y psicológico del

organismo e induce una respuesta correctiva. Dado que los factores estresantes varían en su naturaleza, su contexto y entre individuos, la actividad cerebral también deberá variar después de la exposición a diferentes tipos de estrés . Los factores estresantes se pueden dividir en función de varios factores, por ejemplo, el tipo de estresante ( físico, psicológico), su intensidad y duración de la exposición (aguda, crónica), el estado fisiológico del organismo que experimenta el estrés, la predisposición del individuo (experiencia y factores genéticos), el valor atribuido a la experiencia estresante (positiva, negativa) y el grado en que el estrés puede ser controlado y predicho. De este modo, se espera que cada factor de estrés, ya sea generado por el cerebro (psicológico) o detectado por él (físico), induzca un patrón distinto de actividad cerebral, que se refleja en la respuesta específica iniciada por el cerebro (Figura 1A).

Aunque el estrés tiene claramente efectos generalizados en todo el cerebro, hay varias regiones cerebrales clave que son las más relevantes en este contexto. Esto incluye principalmente el hipotálamo, que regula las vías neuroendocrinas que modulan la secreción de hormonas por la glándula pituitaria y las áreas que regulan el SNS y el sistema nervioso parasimpático (SNPaS) .

Las salidas endocrinas, principalmente el eje HPA, están reguladas específicamente por neuronas de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el núcleo paraventricular hipotalámico (PVN) . CRH activa la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) de las células corticotrópicas en la glándula pituitaria anterior, que a su vez estimula la liberación y producción de corticosteroides (cortisona, cortisol) desde la corteza suprarrenal . Otras neuronas del PVN que controlan la actividad del SNS se proyectan en los núcleos de retransmisión autónomos del tronco del encéfalo, la médula lateral ventral rostral (RVLM)  y las columnas espinales intermediolaterales  . Los sitios cerebrales no hipotalámicos como el locus coeruleus noradrenérgico (LC) también afectan el flujo de salida simpático .

FIGURA 1. Una descripción general de las variables que influyen en los efectos del estrés en el sistema inmunológico

De hecho, se ha demostrado que áreas del cerebro como el grupo de células adrenérgicas en la región C1 en el bulbo raquídeo (que actúa como puerta de entrada principal para integrar las respuestas autónomas) regulan las respuestas inmunes durante el estrés y activan una vía antiinflamatoria . La actividad de estas áreas que controlan directamente la salida periférica está regulada por las entradas recibidas de otras áreas del cerebro, de modo que la respuesta combinada de toda la actividad cerebral puede determinar en última instancia las señales endocrinas y neuronales que reciben las células inmunitarias. Esta actividad cerebral puede variar tanto entre factores estresantes como entre individuos. En esta sección, se proporciona ejemplos específicos de diferentes parámetros que se pueden aplicar para distinguir entre los factores estresantes, su representación potencial en el cerebro y sus correspondientes resultados funcionales.

Los factores de estrés pueden originarse de diferentes fuentes (fisiológicas o psicológicas) y difieren en el tipo de información sensorial que los media (por ejemplo, la imagen visual de un perro rabioso o una señal de dolor interoceptiva). En el paradigma experimental del estrés del demostrador-observador, se aplica una descarga eléctrica repetida en la pata a un grupo de ratones (demostradores). Este es un modelo de estrés físico de uso común . Sin embargo, en algunos experimentos, otro grupo de ratones (observadores) son testigos de los ratones demostradores cuando reciben la descarga en la pata. Los ratones observadores también experimentan estrés, pero psicológico.

Los observadores desarrollan algunas respuestas fisiológicas relacionadas con el estrés y un comportamiento de inmobilidad similar a los ratones que recibieron el choque físico . Sin embargo, la actividad cerebral asociada con la respuesta al estrés en ratones observadores es diferente. Por ejemplo, se requiere la activación de la corteza cingulada anterior (ACC) para inducir la respuesta al estrés específicamente en los ratones observadores . El ACC media las conexiones entre el sistema límbico «emocional» y la corteza prefrontal «analítica» . Esta red de interacciones entre la ACC y la corteza prefrontal medial (mPFC) puede regular las vías efectoras autonómicas y neuroendocrinas y, por tanto, modular los estados inflamatorios . Como nota al margen, dado que las interacciones entre el cerebro y el sistema inmunológico son bidireccionales, se demostró que la actividad dentro de esta red neuronal se ve afectada por la inflamación sistémica, específicamente por la interleucina (IL) -6 .

La naturaleza de las señales impuestas al organismo por el estrés psicológico y físico son distintas y, por lo tanto, se espera que recluten diferentes mecanismos fisiológicos e inmunológicos para hacer frente al desafío. De hecho, los estudios para evaluar los efectos del estrés psicológico frente al físico sobre la respuesta inmune demuestran que estos factores de estrés difieren en sus efectos sobre las concentraciones plasmáticas de IL-1β e IL-4 . Además, se ha planteado la hipótesis de que, si bien el estrés físico requerirá la movilización de células inmunitarias a los tejidos periféricos, el estrés psicológico puede requerir principalmente la adaptación del compartimento inmunológico del cerebro, porque las células inmunitarias son necesarias para una actividad cerebral eficaz y, específicamente, la capacidad de afrontar el estrés psicológico . Por ejemplo, en el modelo de estrés leve crónico impredecible, la modulación de la actividad microglial (la población de células mieloides residente del cerebro) en el hipocampo afecta la neurogénesis local , que a su vez, puede afectar los resultados a término y desarrollo de la depresión . Se ha demostrado en ratones que el tráfico de linfocitos inducido por estrés al compartimento cerebral mejora las respuestas conductuales de los ratones y restaura los niveles de factores neurotróficos en el cerebro derivados del hipocampo . La exposición de ratones con deficiencia de linfocitos T al olor de los depredadores da como resultado su respuesta de comportamiento desadaptativo (por ejemplo, respuesta de sobresalto y comportamiento de evitación) al factor estresante en comparación con sus contrapartes de tipo salvaje. Esta respuesta desadaptativa pudo revertirse mediante la introducción de linfocitos T reactivos a las autoproteínas asociadas al sistema nervioso central (SNC) . Por lo tanto, los factores estresantes físicos y psicológicos difieren en el tipo de entradas sensoriales requeridas para su percepción, las redes neuronales que activan y la medida en que afectan el compartimento inmunológico del cerebro en relación con los cambios periféricos en la inmunidad.

La familiaridad con el factor estresante tiene implicaciones importantes sobre la naturaleza de la reacción al estrés. Un estímulo familiar permite al sujeto anticipar posibles resultados y prepararse para ellos. Así, un estresante familiar activará áreas relacionadas con la memoria como el hipocampo, la amígdala y las representaciones corticales . Estas áreas se han asociado repetidamente con la modulación inmunológica. Por ejemplo, las neuronas del núcleo central de la amígdala (CeA) están conectadas al nervio esplénico; la ablación o inhibición farmacogenética de estas neuronas reduce la formación de células plasmáticas, mientras que la activación farmacogenética de estas neuronas aumenta la abundancia de células plasmáticas después de la inmunización . En el contexto de un factor estresante familiar, que se ha encontrado antes y, por lo tanto, se espera que tenga una representación de linfocitos B relevante, la conexión neural cerebro-bazo que mejora de forma autónoma las respuestas humorales puede permitir al organismo montar una respuesta de memoria inmunitaria eficaz.

Otra área del cerebro modulada diferencialmente por factores estresantes familiares y nuevos es el sistema de recompensa. Los factores estresantes familiares permiten al cerebro generar predicciones basadas en experiencias pasadas para anticipar el impacto potencial del estresante en el organismo. El sistema de recompensa es esencial para generar tales predicciones y, a través de sus amplias proyecciones en el cerebro, puede modular la naturaleza de la respuesta al estrés. Por ejemplo, los niveles de mediadores endocrinos como la noradrenalina y la cortisona séricas, que se inducen durante el estrés crónico, pueden atenuarse mediante componentes específicos de activación en el sistema de recompensa . La estimulación optogenética de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA), que se proyectan a la mPFC, puede rescatar el comportamiento similar a la ansiedad inducido por el estrés crónico . También puede modular la actividad inmunitaria periférica y la respuesta del organismo a infecciones bacterianas y a tumores malignos. Por lo tanto, la respuesta anticipatoria del cerebro puede afectar la naturaleza de la reacción fisiológica e inmune al estrés.

El análisis de los efectos del estrés sobre la inmunidad debe considerar el género como un factor significativo que afecta los aspectos psicológicos y fisiológicos del estrés . Sin embargo, los efectos específicos varían según el factor estresante. Por ejemplo, el estrés de restricción agudo activa más neuronas del factor liberador de corticotropina (CRF) y BNTS en ratas hembras adultas en comparación con los machos . Las hembras son más sensibles a la manipulación crónica del estrés variable, y esta mayor sensibilidad está relacionada con la regulación epigenética de la vía de señalización del CRF en el núcleo accumbens, que forma parte del sistema de recompensa . En contraste con los efectos del estrés en la edad adulta, el estrés materno al comienzo de la gestación aumenta la capacidad de respuesta al estrés solo en la descendencia masculina, un efecto que se asocia con modificaciones epigenéticas del gen CRF . Estas diferencias específicas del estrés se superponen a las diferencias iniciales en la actividad inmunológica entre los géneros.

Aunque todos los factores mencionados anteriormente afectarán la respuesta al estrés y sus efectos sobre el sistema inmunológico, el aspecto más estudiado de los efectos del estrés sobre la inmunidad es la duración del estrés . El estrés agudo induce una respuesta rápida para restaurar la homeostasis; sin embargo, cuando la exposición al factor estresante se prolonga, comienza a involucrar a otros sistemas y, de hecho, se ha demostrado que tiene distintas manifestaciones en el cerebro y distintos efectos sobre los procesos fisiológicos. En cuanto a los efectos inmunológicos, la duración de la exposición al estrés determina el daño al sistema inmunológico y su reversibilidad. Generalmente, se considera que el estrés agudo mejora la respuesta inmunitaria, mientras que el estrés crónico inhibe la función del sistema inmunológico.

Sin embargo, tanto el estrés agudo como el crónico pueden provocar respuestas inmunitarias proinflamatorias y también respuestas antiinflamatorias . Por ejemplo, las inyecciones repetidas (un estrés físico), el aislamiento social (un estrés psicosocial) o cualquier combinación de ellos conduce a una respuesta distinta a la cortisona y, por lo tanto, da como resultado la producción de diferentes cantidades de citocinas como IL-2 e IL-4 . El estrés prolongado da como resultado una inflamación continua de bajo grado, que conduce al desgaste del tejido . De manera similar, los efectos del estrés sobre la permeabilidad de los tejidos en el intestino pueden inducir una inflamación de bajo grado al aumentar la exposición a los microbios, crear un defecto de la barrera intestinal y alterar la tolerancia inmunológica en este tejido . Se ha demostrado que esto da como resultado un aumento de la inmunoglobulina A anti-bacteriana (IgA) y el síndrome del intestino irritable (llamado también colon irritable). De hecho, múltiples estudios epidemiológicos han demostrado una inflamación intestinal de bajo grado en personas que padecen estrés crónico .

Una serie de estudios han descrito que varios factores de riesgo socio-ambientales, que reflejan una situación crónica que incluye la pobreza y el duelo, están asociados con patrones de expresión génica específicos, caracterizados por transcripciones reguladas al alza involucradas en la inflamación y transcripciones reguladas a la baja involucradas en respuestas antivirales (denominadas transcripciones conservadas en respuesta a la adversidad; CTRA). Ante las experiencias estresantes, se cree que este programa transcripcional promueve la inflamación crónica de bajo grado y, de este modo, proporciona un vínculo mecanicista entre el estrés y el desarrollo de enfermedades relacionadas con la inflamación . Una pregunta emergente interesante es si tal inflamación de bajo grado tiene un papel adaptativo en la respuesta al estrés.

En términos de actividad cerebral, estudios previos han caracterizado algunas diferencias entre el estrés agudo y crónico. Con la exposición repetida al estrés, las neuronas CRH del PVN muestran plasticidad celular, sináptica y de conexión, para maximizar la capacidad del eje HPA para mantener el vigor y la flexibilidad de la respuesta . Sin embargo, aún no está claro cómo estos cambios en la actividad cerebral afectan en última instancia a la respuesta inmune.

En resumen, la respuesta al estrés es un producto del resultado funcional de la actividad cerebral colectiva que refleja diferentes factores, incluida la naturaleza, la intensidad, la familiaridad, la previsibilidad y la duración del factor estresante, así como el estado fisiológico y la disposición personal del organismo. Estos factores determinan la actividad general en el cerebro, que se manifiesta en el flujo de información hacia la periferia.

FIGURA 2. Ejemplos de efectos directos e indirectos del estrés en el sistema inmunológico

Los mediadores: vías endocrinas y neuronales

Tanto las vías endocrinas como las neuronales secretan mediadores periféricos que pueden regular la actividad inmunitaria, ya sea afectando directamente la actividad de las células inmunitarias o el tejido circundante (Figura 2).

Aunque ambos están regulados por el cerebro, el eje HPA y las vías neuronales del SNS difieren en su resolución temporal y espacial. Si bien las señales neuronales pueden viajar rápidamente y llegar a sitios muy específicos, la vía endocrina depende de la dinámica de la circulación sanguínea para alcanzar sus objetivos, generalmente involucrando una cascada de secreción, con una hormona que induce la secreción de la siguiente. El eje HPA ha sido ampliamente revisado . Por tanto, nos centramos aquí en otras hormonas, más allá de las de la respuesta al estrés clásica (ACTH y glucocorticoides), que se secretan a la periferia durante el estrés. Por ejemplo, la pituitaria secreta hormona estimulante de melanocitos alfa , un neuropéptido conocido por sus efectos antiinflamatorios . La arginina vasopresina (AVP) controla la reabsorción de agua en los conductos renales y puede influir en la regulación de la secreción de ACTH por la glándula pituitaria para afectar la respuesta al estrés inducida por el cerebro . Sin embargo, la AVP también tiene algunas propiedades inmunológicas y actúa como quimioatrayente para los monocitos . La secreción de estas y otras hormonas varía según los factores estresantes. Se sabe que las condiciones estresantes que involucran la presión metabólica inducen la secreción de la hormona del crecimiento , que se ha demostrado que afecta la activación de las células inmunitarias . Incluso la secreción de las clásicas hormonas del estrés, como la ACTH y la cortisona, depende del contexto del estrés aplicado. Por ejemplo, las hembras lactantes que cuidan a sus crías exhiben respuestas neuroendocrinas embotadas a muchos factores estresantes comunes . Sin embargo, cuando el factor estresante incluye un peligro percibido para las crías (por ejemplo, un olor de depredador), las respuestas de ACTH y cortisona aumentan significativamente, alcanzando niveles comparables con los de las hembras vírgenes . Por lo tanto, incluso para el mismo organismo (por ejemplo, una mujer lactante), el estado fisiológico y psicológico del respondedor, así como la relevancia del estrés para el organismo, pueden inducir una respuesta neuroendocrina distinta y dar como resultado diferentes resultados inmunitarios.

Los factores de estrés también pueden modular la neurotransmisión de oxitocina, que puede atenuar las respuestas de ACTH y cortisona . La oxitocina modula la inflamación al disminuir la activación neuroendocrina y de citocinas causada por la endotoxina de lipopolisacáridos bacterianos . Incluso, se propuso un análogo de oxitocina como un potente modulador de la inflamación que mejora la activación de los linfocitos T en la enfermedad COVID-19 . La secreción de prolactina por parte de la hipófisis aumenta en respuesta al estrés psicosocial  y se correlaciona con la función del sistema inmunológico al inducir a las células dendríticas a producir IL-6 y IL-23, que inhibe la función supresora de los linfocitos T reguladores  (Treg), contribuyendo a la inflamación intestinal . Las hormonas adicionales, como la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la somatostatina, son secretadas por la glándula pituitaria, se ven afectadas por el estrés y se sabe que tienen efectos inmunomoduladores .

Otro sistema estrechamente vinculado a algunas formas de estrés, y especialmente relevante para la regulación inmunológica, es el sistema opioide, que tiene efectos bien establecidos sobre el sistema inmunológico . Se sabe que el estrés provoca alivio del dolor, un fenómeno conocido como analgesia inducida por estrés . En general, se cree que los factores estresantes menos graves activan el sistema opioide endógeno y provocan la forma de analgesia inducida por el estrés mediada por opioides. Acorde con este hecho, esta respuesta puede bloquearse con naloxona, un antagonista no selectivo del receptor de opioides . Por el contrario, los factores estresantes más graves activan otros mecanismos inhibidores del dolor que son independientes del sistema opioide endógeno . Los efectos de los opiáceos sobre la actividad inmunitaria están bien caracterizados . Así pues, se sabe que la secreción diferencial de opiáceos produce distintos efectos inmunitarios. De hecho, se ha descrito que en ratas sometidas a uno de los dos paradigmas ineludibles de estrés por choque eléctrico en su pata, los cuales inducen analgesia, solo uno actúa mediante la activación de los mecanismos opioides. Los paradigmas de la descarga de la pata son idénticos en la intensidad de la descarga y el tiempo total de activación de la descarga, pero difieren en los parámetros temporales de su aplicación. El choque intermitente de la pata provoca una analgesia mediada por opioides; el choque continuo en la pata provoca una analgesia igualmente potente pero no opioide. La actividad de las células citotóxicas naturales esplénicas (NK) es suprimida por la forma de estrés opioide, pero no por la no opioide. Esta supresión también está bloqueada por el antagonista opioide, naltrexona . Se induce una supresión similar de la actividad de NK mediante altas dosis de morfina . La duración del estrés también es un factor en la activación de formas de analgésia inducidas por estrés, mediadas por opioides o no . Además de los receptores opioides expresados en las células inmunes, el receptor atípico de las quimiocinas ACKR3 o CXCR7, expresado en las células inmunitarias , es un eliminador de amplio espectro de péptidos opioides . Curiosamente, se ha demostrado que las células inmunitarias expresan péptidos opioides como β-endorfina, Met-encefalina y dinorfina A .

Los factores estresantes inducen diferentes patrones de actividad cerebral; por consiguiente, las entradas proporcionadas a los núcleos hipotalámicos que controlan la secreción de hormonas son distintas.El SNS es un mediador neuronal central de la respuesta al estrés. Las fibras simpáticas llegan a todos los órganos linfoides y la inervación colinérgica preganglionar a la glándula suprarrenal (eje simpático-adrenal-medular [SAM]), induciendo la secreción de catecolaminas, adrenalina y NA . Estas catecolaminas se secretan directamente en el torrente sanguíneo y, por lo tanto, actúan en todo el cuerpo. En contraste con esta respuesta sistémica, las fibras simpáticas se dirigen individualmente a casi todos los tejidos del cuerpo, incluidos todos los órganos linfoides primarios y secundarios . Las fibras simpáticas en un tejido se pueden activar independientemente de las fibras en otro sitio, liberando NA localmente. Esta inervación de los órganos linfoides es dinámica y se ha demostrado, por ejemplo, que el estrés crónico aumenta la inervación simpática de los ganglios linfáticos .

Las inervaciones locales también permiten iniciar una respuesta correctiva que es relevante para los factores estresantes específicos. Así, por ejemplo, el estrés por calor o frío requiere la adaptación del tejido graso marrón para restaurar el desequilibrio de temperatura, mientras que la visión de algo aterrador requiere la adaptación del sistema cardiovascular para permitir un escape efectivo o la preparación del sistema inmunológico para promover la curación del tejido. Tal especificidad en la regulación de los diferentes órganos está facilitada por fibras simpáticas que pueden ser activadas diferencialmente en el sistema cardiovascular, el tejido adiposo y el bazo en respuesta a diferentes estresores físicos . Además, se pueden observar diferencias en la actividad simpática de las fibras nerviosas que inervan las células de la médula suprarrenal que secretan adrenalina frente a la noradrenalina . La actividad diferencial se puede regular en múltiples niveles, ya sea en el sitio objetivo, la médula espinal o el cerebro, pero todas las señales deben sincronizarse para ejecutar una respuesta orquestada.

Otro aspecto importante en nuestra comprensión de la inervación local del SNS es que no se limita a la secreción de NA. Las terminales nerviosas periféricas secretan conjuntamente neuropéptidos como el neuropéptido Y, el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la galanina, la sustancia P, la neurotensina y otros junto con NA . Se sabe que estos neuropéptidos, almacenados en vesículas a lo largo de los axones , inducen una variedad de efectos inmunes, ya que muchas células inmunes expresan los receptores relevantes. Además de las señales inducidas por el cerebro, se piensa que las señales inmunitarias locales pueden regular localmente la secreción de neuropéptidos . Los efectos de los neuropéptidos sobre la actividad inmune están ganando cada vez más atención, especialmente en el contexto del eje intestino-neuroinmune .Se ha demostrado que los neuropéptidos como VIP o neuromedina U (NMU) en el intestino regulan la barrera intestinal al modular las células linfoides innatas de tipo 3 (ILC3) . De igual modo, otro efecto interesante está mediado por eosinófilos que pueden expresar CRH en el yeyuno en respuesta al estrés psicológico. La sustancia P induce la expresión de CRH en eosinófilos, que a su vez, activa a los mastocitos ( también conocidas  como células cebadas) que causan  disfunción de la barrera epitelial del yeyuno. Estas interacciones agregan otra capa de complejidad a la comunicación neuroinmune en los tejidos que conforman las barreras en el organismo en general, aunque los estudios que examinan estas interacciones en el contexto del estrés aún son limitados.

Los resultados funcionales del SNS no pueden verse de forma aislada de la actividad de su contraparte, el SNPaS (sistema nervioso autónomo parasimpático). En el contexto de la regulación inmunitaria, la SNPaS es conocida por sus funciones antiinflamatorias , y es una de las vías de interacciones cerebro-inmunitarias más caracterizadas. Por consiguiente, aunque la respuesta al estrés clásica se asocia con un aumento en la actividad del SNS, la regulación del SNPaS también puede afectar el efecto general de la respuesta al estrés sobre la inmunidad. Se ha demostrado, por ejemplo, que el esqueleto, a través de la secreción de osteocalcina de los osteoblastos, regula el desarrollo de una respuesta aguda al estrés. La osteocalcina envía señales a las neuronas parasimpáticas postsinápticas e inhibe su actividad. Esto aumenta el impacto relativo del sistema simpático, que queda sin oposición. Además, la acetilcolina (Ach), que puede ser producida tanto por neuronas SNPaS como por células inmunes, actúa sobre estas células de forma autocrina o paracrina, y se facilita principalmente la supresión de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) .

En resumen, el perfil endocrino y la actividad específica de los nervios periféricos es un reflejo de la complejidad de la respuesta general del cerebro al estrés, que incluye información sobre el estado fisiológico y psicológico del organismo, la presión específica aplicada por el estresante y la respuesta correctiva inducida. Las entradas de las áreas corticales superiores, las estructuras límbicas y otros núcleos hipotalámicos convergen para regular la secreción de hormonas, opiáceos y neuropéptidos específicos y regular los patrones de actividad de las neuronas simpáticas y parasimpáticas. Las señales transmitidas por estos mediadores se integran en última instancia para afectar el sistema inmunológico. La forma de la actividad inmunitaria resultante depende del objetivo final, las células inmunitarias y su entorno (Figura 1C).

El objetivo: células del sistema inmunológico

La expresión de receptores para neurotransmisores, neuropéptidos y hormonas en las células inmunitarias está bien caracterizada . El tipo y la ubicación de las células determinan el patrón de expresión de estos receptores y sus combinaciones específicas. Estos receptores pueden contrarrestarse o sinergizarse entre sí porque a menudo modulan vías de señalización comunes o diferentes aspectos de la misma función (p. Ej., Motilidad celular) (Figura 3). Además, los receptores pueden modular la expresión de los demás receptores, y la secuencia en la que se activan determinará finalmente el resultado funcional. Por ejemplo, el receptor opioide, MOR, y el receptor α2-adrenérgico se comunican entre sí a través de un interruptor de conformación cruzada que permite la inhibición directa de un receptor por el otro. La unión de la morfina al MOR desencadena un cambio conformacional en el receptor adrenérgico ocupado por NA . Además, los mediadores inmunitarios, como las citocinas, modulan la expresión de receptores para neuromoduladores. Por ejemplo, la IL-2 induce la regulación positiva del receptor 2 adrenérgico β (ADRB2) en los linfocitos T CD8+ , aumentando su sensibilidad a los efectos de la estimulación de NA. Dados los efectos inmunosupresores de NA, el aumento de la expresión intrínseca de ADRB2 puede proporcionar a las células una capa adicional de modulación que puede prevenir la sobreactivación y limitar el daño colateral durante las respuestas efectoras. Actualmente, ningún estudio completo ha caracterizado directamente estas relaciones o comparado

FIGURA 3. Señalización de células inmunes intracellular por mediadores inducidos por estrés.

los patrones de expresión generales en diferentes poblaciones inmunes, sitios y la dinámica de su expresión después de diferentes estímulos; un emprendimiento formidable.

La aparición de bases de datos públicas que integran datos de secuenciación de ARN de múltiples laboratorios permite abordar con mayor precisión algunas de estas cuestiones y estimar la expresión de receptores para neuromoduladores en diferentes células inmunes. En general, existen múltiples receptores para NA, receptores α-adrenérgicos y β2-adrenérgicos, todos los cuales son receptores acoplados a proteína G (GPCR). Para Ach, existen receptores muscarínicos ionotrópicos, nicotínicos y acoplados a proteína G. La mayoría de los receptores para NA y Ach se expresan en células inmunes, y el ADRB2 es el receptor más abundante . Las cantidades de receptores específicos varían entre subconjuntos de células, y los receptores se expresan en células inmunes que participan en respuestas innatas como en las que participan en respuestas inmunes adaptativas. Los receptores adrenérgicos parecen tener la expresión más alta en las células inmunes innatas, mientras que los receptores Ach nicotínicos son más diversos en sus patrones de expresión y también abundan en los linfocitos T CD4+ y linfocitos B (que son los productores de anticuerpos). En particular, con la aparición de datos de secuenciación de una sola célula, ha quedado claro que, aunque las células pueden agruparse ampliamente en función de sus patrones de expresión, las células individuales pueden expresar combinaciones únicas de receptores. Por lo tanto, las firmas de genes de los datos de secuenciación de una sola célula (Cell-ID)  pueden proporcionar una nueva perspectiva sobre las combinaciones específicas de receptores expresados por células individuales. Además, la transcriptómica espacial ampliará la capacidad de caracterizar las diferencias entre las células inmunes ubicadas en diferentes nichos y su proximidad a las fibras nerviosas.

Funcionalmente, se ha demostrado que los mediadores neuronales inducen un amplio espectro de respuestas inmunitarias, incluida la activación, diferenciación, motilidad y apoptosis celular . Aquí, nos concentramos en los ligandos de los receptores adrenérgicos que se expresan con mayor abundancia en las células inmunes, como se mencionó anteriormente. En general, la señalización de ADRB2 puede suprimir la secreción de citocinas inflamatorias de las células dendríticas y las células linfoides innatas . Se han asociado varios mecanismos mediante los cuales se ejercen las funciones inmunosupresoras de la señalización beta adrenérgica, incluida la inhibición de la activación de NF-κB , la inducción de citocinas inmunosupresoras (principalmente IL-10 ) y la promoción de la generación de los linfocitos Treg mediante la indución de la expresión de FOXP3 en linfocitos T CD4+ . Además de su función supresora, NA también tiene efectos proinflamatorios en algunos grupos de células. Por ejemplo, la señalización de ADRB2 mejora la expansión de las células NK y la función efectora in vivo en respuesta a la infección por virus . Además, se sabe que NA afecta el tráfico de células inmunes, movilizando células inmunes  del bazo y otros órganos linfoides a la sangre periférica en respuesta al estrés .

La actividad de los diferentes subtipos de receptores puede impulsar distintas respuestas celulares. Por ejemplo, la activación de los receptores β2-adrenérgicos estimula el desarrollo de macrófagos antiinflamatorios (M2) , mientras que la activación del receptor α-adrenérgico aumenta la producción de TNF-α por parte de los macrófagos . Los receptores β-adrenérgicos pueden regularse positivamente en las células NK en la inflamación temprana, lo que a su vez estimula la expansión y la memoria de las células NK . La inflamación también puede afectar el perfil de expresión del receptor de glucocorticoides, lo que sugiere que la sincronización del factor de estrés (considerando el estado del organismo) puede inducir respuestas celulares variadas. Del mismo modo, la duración y la intensidad de la señal pueden producir diferentes respuestas. El tratamiento prolongado de las células mieloides derivadas de la médula ósea con NA puede inhibir su maduración, y las concentraciones elevadas de NA inhiben la expresión del complejo major de histocompatibilidad (HLA) de clase II y el receptor de citocinas CCR2, además de incrementar la expresión de TNF-α en estas células .

En términos de mediadores endocrinos, el eje HPA media la secreción de glucocorticoides y mineralocorticoides desde la corteza de la glándula suprarrenal a la sangre. Las células inmunes se ven afectadas por ambas hormonas a través de su unión a los receptores de esteroides intracelulares y la transducción de señales, lo que produce   un cambio en la expresión génica a través de la unión del factor de transcripción al ADN (Figura 3). Los glucocorticoides son los más estrechamente vinculados a la función del sistema inmunológico, y el receptor de glucocorticoides  regula la transcripción de genes con efectos dinámicos temporales sobre la inmunidad innata y adaptativa . Los glucocorticoides mejoran la transcripción de genes que codifican inhibidores de los sensores intracelulares tipo Toll (TLR)( críticos en la detección de agentes patógenos) . Sin embargo, tras una exposición prolongada, los glucocorticoides inhiben la expresión de integrinas y moléculas de tráfico (E-selectina, Icam, Ccl2, Cx3cl10), lo que reduce el reclutamiento de células inmunitarias a tejidos con inflamación/infección . Un trabajo reciente ha demostrado que las células Treg FOXp3+ son mediadores clave de los efectos del tratamiento basado en glucocorticoides en un modelo de esclerosis múltiple (EAE), actuando a través del control metabólico dependiente de miR-342 en los linfocitos Treg . En contraste con estas propiedades antiinflamatorias bien caracterizadas de los glucocorticoides, la exposición a dosis bajas y/o antes de la exposición al antígeno puede mejorar la respuesta inflamatoria . Por ejemplo, los glucocorticoides impulsan oscilaciones diurnas en la distribución y respuesta de los linfocitos T al inducir el receptor de IL-7 y CXCR4 , incrementando así ,la inmunidad adaptativa .

Los objetivos de la respuesta al estrés no son solo las células inmunitarias. Para alterar la actividad inmunológica en respuesta al estrés, el cerebro puede afectar directamente a las propias células inmunitarias o regular el entorno en el que funcionan estas células (Figura 2). Por ejemplo, las señales simpáticas y endocrinas modulan los vasos sanguíneos a través de los cuales viajan las células inmunes . NA puede inducir directamente la expresión de MAdCAM-1 en las células endoteliales, reduciendo la extravasación de células inmunes de la sangre a los tejidos , o inducir vasoconstricción y disminución del flujo sanguíneo local para atenuar la motilidad celular . También se ha demostrado que los glucocorticoides modulan la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales como ICAM1, CCl2 y CXCL10 , alterando las interacciones de las células inmunes en los plexos coroideos en el  cerebro. En otros tejidos, como la médula ósea, las células mesenquimales en los nichos hematopoiéticos responden a NA a través de receptores adrenérgicos β3 y regulan negativamente CXCL12, estimulando la movilización de progenitores hematopoiéticos de la médula ósea a la sangre . Los adipocitos del tejido graso marrón inician una cadena de eventos mediados por la señalización adrenérgica y la liberación de IL-6, que estimula metabólicamente las respuestas adaptativas de «lucha o huida» . En el intestino, se ha encontrado que la NA y la cortisona afectan la composición de la microbiota, que a su vez, puede afectar la inmunidad . Así mismo, la microbiota puede modular la actividad simpática en el intestino . Por lo tanto, el cerebro puede regular la actividad inmunológica relacionada con el estrés a través de efectos directos o alterando el entorno en el que se desarrollan y funcionan las células inmunitarias.

La expresión de los distintos receptores de neuromoduladores es muy dinámica y puede variar con la activación y el estado de desarrollo de las células. Por lo tanto, el resultado funcional del estrés depende de múltiples factores, incluido el tipo de célula, el subtipo de receptor, el estado de activación/inflamatorio, la duración de la exposición, la concentración de la señal y las actividades combinadas de los pares de tejido y ligando (Figura 1C). Esta complejidad funcional del sistema neuromodulador de la respuesta inmune está lejos de entenderse completamente, y las complejidades combinatorias incrustadas en la diversidad de sus resultados potenciales representan un desafío importante para este campo.

Pensamientos finales

Una descripción precisa del estrés es esencial para nuestra comprensión de la fisiología. Aquí, se ha ilustrado que la diversidad de respuestas inmunes al estrés refleja la gama de demandas fisiológicas impuestas por el factor estresante. Por tanto, el estrés no puede tratarse como una entidad uniforme. Revisé aquí una serie de factores que pueden contribuir a la categorización de los estresores. Sin embargo, incluso las distinciones aparentemente obvias, como la diferencia entre estrés psicológico y físico, no son triviales, porque la mayoría de las experiencias se componen de alguna combinación de ambos. Por ejemplo, algunos investigadores utilizan el paradigma de choque eléctrico de la pata de roedores como modelo de estrés físico , pero otros lo consideran estrés psicológico . La distinción entre estrés agudo y crónico, así como sus definiciones, tampoco es sencilla, ya que el estrés crónico comprende tanto la exposición prolongada a un factor estresante como la anticipación y predicción psicológica de su resultado. Así pues, existe una diferencia fundamental entre el estrés crónico repetido (en el que se aplica repetidamente el mismo estresante), el estrés crónico impredecible (en el que el estresante y el momento de su aplicación cambian entre experiencias), y la combinación de estrés físico y psicológico .

En este artículo, se intenta describir los componentes específicos que permiten generar una amplia gama de efectos inmunes en respuesta a diferentes factores estresantes. No obstante, debe tenerse en cuenta que las reacciones fisiológicas (p. Ej., respuesta inmunitaria, metabolismo, cambios cardiovasculares) no se pueden ver de forma aislada y deben sincronizarse con los resultados del comportamiento. Además, la actividad de las células inmunitarias no se limita a hacer frente a la exposición a patógenos o al daño potencial de los tejidos durante el estrés. Se requieren células inmunes para permitir la actividad eficaz de otros sistemas fisiológicos necesarios para hacer frente al factor estresante. Por ejemplo, en el corazón, los macrófagos cardíacos son esenciales para la supervivencia durante el estrés cardíaco, ya que mantienen la conducción eléctrica a través de la regulación de la formación de la uniones gap cardíacas . La hipertensión, una respuesta común al estrés, tiene un fuerte componente inmunológico y no se puede inducir en ratones inmunodeficientes (por ejemplo, ratones con defectos en los genes RAG y SCID que causan deficiencia en el desarrollo de todos los linfocitos) . El aumento de la respiración se induce en algunas respuestas al estrés y está respaldado por la actividad de los macrófagos alveolares . El metabolismo, uno de los requisitos de adaptación al estrés impuesto al organismo, también depende de la actividad inmunológica. Por ejemplo, los macrófagos en el tejido adiposo influyen en el equilibrio metabólico de un organismo al modular su tolerancia a la glucosa, la captación de lípidos y la termogénesis , además de regular los mediadores neuronales. Específicamente, se ha demostrado que los macrófagos asociados a neuronas simpáticas en el tejido adiposo median la eliminación de NA, por lo que desempeñan un papel importante en la conversión de grasa blanca en marrón y en la termogénesis . Por lo tanto, para que un organismo genere una respuesta eficaz y orquestada al estrés, la respuesta inmune debe estar sincronizada para respaldar estas diversas funciones fisiológicas. Además, el cerebro puede anticipar la necesidad de estos cambios fisiológicos y, al detectar el factor estresante, preparar la actividad inmunitaria relevante .

Aquí nos concentramos en cómo la actividad del sistema nervioso durante el estrés afecta la inmunidad. Sin embargo, esta es una distinción artificial, ya que el estrés afecta a diferentes sistemas fisiológicos y debe estudiarse desde una perspectiva multisistémica. Por ejemplo, la hiperactivación y el insomnio inducidos por el estrés de restricción están mediados por la activación de las neuronas de hipocretina en el hipotálamo lateral y las neuronas CRH inervadas por ellas. La estimulación optogenética de las mismas neuronas CRH induce cambios en la distribución de las células inmunes y sus respuestas funcionales (p. Ej., reducción de los linfocitos T CD4+ circulantes y aumento de la expresión de IkB) . De hecho, algunos de los efectos complejos y a largo plazo del estrés en la fisiología sólo pueden dilucidarse desde una perspectiva sistémica. El exámen de las complejas interacciones multidireccionales entre el cerebro y la periferia puede explicar algunos de los efectos adversos que los factores estresantes, como el estrés psicológico, tienen sobre diversas enfermedades humanas, incluidas las del sistema cardiovascular. Por ejemplo, en un modelo de vasooclusión de enfermedad vascular en la anemia de células falciformes, se ha demostrado que el estrés promueve la vasooclusión al provocar una respuesta hormonal de corticoides que aumenta la permeabilidad intestinal, lo que conduce a la secreción de IL-17A dependiente de la microbiota por parte de linfocitos T IL17+  de la lámina propia de la pared intestinal, seguida de una expansión del grupo circulante de neutrófilos envejecidos que desencadenan vasooclusiones .

Así mismo, los cambios periféricos, y específicamente los cambios en la actividad inmunológica, afectan la naturaleza de la información sensorial entregada al SNC, lo que influye en la percepción y evaluación del factor estresante y sus posibles implicaciones dentro del cerebro. Por ejemplo, la actividad inmunológica altera la sensibilidad de las fibras sensoriales a las señales de dolor . Esto es, se trata de relaciones bidireccionales, ya que los estímulos neuroendocrinos influyen en la función inmunitaria, mientras que los mediadores inmunitarios pueden afectar la información sensorial y, por tanto, las señales neuroendocrinas.

Los cambios en la actividad neuronal afectan el propio compartimento inmunológico del cerebro, compuesto por células inmunitarias residentes e infiltrantes. Se ha descrito que los neurotransmisores, neuropéptidos y hormonas afectan la microglía, que a su vez, afectan la respuesta del cerebro al estrés. La microglía responde a hormonas y neurotransmisores inducidos durante el estrés, como la cortisona y NA .

Los ejemplos seleccionados proporcionados en este trabajo no representan la complejidad total de la respuesta al estrés; sin embargo, enfatizan la amplitud del análisis sistémico requerido para abordarlo. El estudio de tales reacciones sistémicas comprende los desafíos de la fisiología integrativa, que requiere una comprensión profunda de los procesos en cada sistema y las interacciones entre ellos. De hecho, la falta de conocimiento en varias áreas son evidentes en cada nivel. A nivel de neurociencia, la representación de diferentes factores estresantes no está completamente caracterizada, y nuestra comprensión del control sobre las áreas hipotalámicas y del tallo cerebral que regulan la salida del cerebro aún es limitada. En términos de mediadores, se sabe que los nervios periféricos pueden co-secretar neuropéptidos; no sabemos, sin embargo, cómo se regula esta co-producción. Tampoco comprendemos completamente las interacciones periféricas entre los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. En cuanto a las interacciones entre los mediadores y el sistema inmunológico, aún no se comprenden muchos aspectos de estas relaciones, especialmente en el caso del estrés psicológico. Por tanto, los factores que regulan la expresión de receptores específicos en las células inmunes siguen siendo desconocidos; la dependencia de la dosis de la actividad de los diferentes mediadores no se ha caracterizado en detalle y aún no se ha determinado cómo las diferentes combinaciones de mediadores afectan la función.

Llenar estos vacíos contribuirá a descubrir la mecánica de la respuesta al estrés inducida por el cerebro. Sin embargo, para superar, al menos en parte, las contradicciones y la confusión en el campo, se debe pasar de un enfoque uniforme del estrés a definirlo en función de su relevancia fisiológica. Para cada paradigma de estrés, debemos definir las tensiones que pone en el organismo, la neuromatriz que induce y la producción periférica asociada con el factor estresante específico y la respuesta inmune provocada. En general, se necesita definir parámetros específicos que se utilizarán para evaluar cada factor de estrés y paradigma de estrés, definir una terminología relevante que nos permitirá distinguir entre diferentes formas de estrés, y luego evaluar los efectos funcionales en términos de su impacto inmunológico. Debido a que los efectos del estrés sobre el sistema inmunológico tienen lugar en múltiples niveles (sistémico/local; central/periférico), requieren interacciones recíprocas entre diferentes sistemas fisiológicos, muchos de los cuales recién estamos comenzando a descubrir. Si bien estas lagunas de conocimiento representan un desafío importante para la investigación sobre el estrés como campo, también está claro que comprender el estrés es una ruta esencial en nuestra búsqueda para mejorar la salud humana.

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.