El SARS-CoV-2, como todos los virus de ARN, es propenso a introducir errores aleatorios en su código genético durante la replicación. Muchas de estas mutaciones se corrigen mediante mecanismos de corrección de pruebas, pero las variaciones de secuencia ventajosas se acumulan a medida que el virus continúa su propagación global. En agosto de 2021, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha designado cuatro variantes del SARS-CoV-2 como «variantes de preocupación» (VOC): Alfa (B.1.1.7, detectada por primera vez en el Reino Unido), Beta (B. 1.351, detectado por primera vez en Sudáfrica), Gamma (P.1, detectado por primera vez en Brasil) y Delta (B.1.617.2, detectado por primera vez en India). Las agencias de salud pública de todo el mundo tienen sus propias listas, que también incluyen «variantes de interés» o «variantes en investigación» que podrían actualizarse a VOC si hay evidencia de transmisión mejorada, escape inmunológico o patogenicidad. Lo que es más preocupante, una «variante de gran consecuencia» que tiene una fuerte evidencia de reducir significativamente la efectividad de las medidas preventivas, un estado que ninguna variante del SARS-CoV-2 ha logrado todavía.
Los reguladores nacionales han otorgado autorizaciones de uso de emergencia para 21 vacunas COVID-19; 6 de ellos han sido aprobados por al menos una autoridad reconocida por la OMS. Estos incluyen vacunas de ARNm (Pfizer-BioNTech BNT162b2 y Moderna ARNm-1273), vacunas de vectores virales (Oxford / AstraZeneca AZD1222 y J & J / Janssen’s Ad26.COV2.S), vacunas de proteína Espiga recombinante (Novavax NVX-CoV2373) y vacunas de virus inactivados (Sinovax , CoronaVac y Sinopharm). Si bien estas vacunas, basadas en el virus de la cepa original (secuenciadas en enero de 2020) tienen una eficacia notable contra las variantes tempranas, se está estableciendo su eficacia contra algunas variantes nuevas.
Si bien la eficacia de la vacuna (se aplica a resultados clínicos específicos en un entorno controlado) se ha establecido en ensayos clínicos, es imposible hacer comparaciones directas entre diferentes vacunas debido a diferentes criterios de valoración clínicos, ubicación, población estudiada y variantes circulantes del SARS-CoV-2 al momento del estudio. También es muy difícil evaluar la efectividad de la vacuna en tiempo real (desempeño de las vacunas para limitar infecciones o enfermedades en el mundo real) contra variantes emergentes, considerando otras presiones que influyen en la dinámica de la epidemia, como la transmisibilidad de las variantes, el comportamiento humano y el estado de inmunidad de la población. Además, si bien los primeros datos de laboratorio preliminares basados principalmente en respuestas de anticuerpos podrían ser útiles, solo proporcionan una comprensión limitada de la efectividad clínica, especialmente considerando que los correlatos inmunológicos de protección son poco conocidos. Además, las respuestas de los linfocitos T desencadenadas por las vacunas contribuyen significativamente a la protección contra la replicación viral y la enfermedad sintomática, manteniendo la memoria inmunológica y ayudando a la eliminación viral. Por lo tanto,la disminución de la actividad neutralizante in vitro no predice por sí sola que las vacunas serán completamente ineficaces.
Al considerar la efectividad de la vacuna contra nuevas variantes, hay al menos tres elementos a considerar: (1) si los anticuerpos activados por las vacunas actuales pueden reconocer y neutralizar estas nuevas variantes, (2) si existen respuestas inmunes celulares de reacción cruzada a estas variantes, y (3), lo que es más importante, el impacto en el mundo real de las variantes en la protección clínica proporcionada por las vacunas.
Evaluación in vitro de la respuesta de neutralización
El SARS-CoV-2 contiene cuatro proteínas estructurales principales: proteínas de espiga (S), membrana (M), envoltura (E) y nucleocápside (N). Las proteínas S son responsables de reconocer el receptor celular del huésped para iniciar la entrada del virus y son el objetivo principal de la mayoría de las vacunas COVID-19 (las excepciones son las vacunas de virus inactivados y atenuados que usan el virus completo). En comparación con la evolución de la resistencia a agentes terapéuticos como los antimicrobianos o los antivirales, la aparición de variantes de escape inmunológico en respuesta directa a las vacunas es diferente y se espera que ocurra más lentamente. Esto se debe a que las vacunas previenen las infecciones, mientras que (la mayoría) de los medicamentos se utilizan para tratar infecciones establecidas. Además, incluso algunas vacunas que solo codifican proteínas S todavía producen una variedad de respuestas de anticuerpos y linfocitos T que reconocen diferentes partes de la proteína, lo que hace menos probable que los cambios mutacionales únicos reduzcan sustancialmente la protección. Esto significa que la oportunidad de que surjan variantes bajo la selección intrahospitalaria de las vacunas es muchos órdenes de magnitud menor que los fármacos. No obstante, la acumulación de mutaciones en la proteína S que evolucionan a través de una variedad de mecanismos, incluida la transmisión del virus mejorada, podría influir en la eficacia de la vacuna.
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Se ha demostrado que algunas sustituciones de aminoácidos en el dominio de unión al receptor S y en el dominio N-terminal dan como resultado una reducción más significativa de la capacidad de neutralización del virus en ensayos de laboratorio. E484K es una de esas mutaciones, que ha surgido repetidamente a través de muchos linajes diferentes de SARS-CoV-2, incluidos Beta, Gamma e Iota (B.1.526; variante de interés en los EE. UU.). La disminución más significativa en la neutralización se midió contra Beta, mucho menos contra Gamma e Iota. Por otro lado, la mayoría de las variantes alfa secuenciadas no tienen la mutación E484K, que es una posible razón por la que es más susceptible a las vacunas COVID-19 actuales. La vacuna Oxford / AstraZeneca (AZD1222; vector viral) y la vacuna Pfizer-BioNTech (BNT162b2; ARNm) muestran solo una ligera disminución en la neutralización de anticuerpos in vitro contra Alfa.
Delta, que tampoco tiene la mutación E484K o E484Q relacionada, tiene una capacidad modesta para evitar la actividad neutralizante inducida por las vacunas Pfizer-BioNTech y Oxford / AstraZeneca y es neutralizada por vacunas inactivadas . Si bien algunos estudios mostraron una reducción significativa en los anticuerpos neutralizantes máximos inducidos por Pfizer-BioNTech contra Delta que es similar a la observada con Beta, otros solo mostraron una disminución marginal. Según un análisis exhaustivo, las variantes con mutaciones E484K y N501Y, como Beta y Gamma, tuvieron la reducción más significativa en la capacidad de neutralización .
La disminución de la actividad neutralizante in vitro no predice por sí sola que las vacunas serán ineficaces a pesar de una disminución en la respuesta de neutralización in vitro, todos los individuos vacunados conservaron la capacidad de neutralización contra la variante Beta. Esto probablemente se deba a que la vacunación estimula los anticuerpos neutralizantes de variantes cruzadas y la respuesta celular. Por ejemplo, las vacunas de ARNm mejoran la actividad neutralizante contra Gamma y Beta . Si bien no se detectaron suficientes anticuerpos neutralizantes contra Beta después de la primera dosis, la inmunización con la segunda dosis de las vacunas de ARNm de Pfizer-BioNTech y Moderna (mRNA-1273) logra una inmunidad suficiente que controla la replicación . En comparación, la respuesta de anticuerpos neutralizantes a Gamma es mucho mejor que Beta después de la vacunación con las vacunas Pfizer-BioNTech y AstraZeneca . Además, los anticuerpos inducidos por las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna generan una respuesta de anticuerpos neutralizantes duradera contra Beta, así como contra Gamma, Iota y Epsilon (B.1.429, que no tiene E484K), al menos 8 y 6 meses después, respectivamente.
Los anticuerpos neutralizantes no son el único mecanismo de protección
La evidencia emergente respalda la importancia de los anticuerpos neutralizantes para prevenir la infección, lo que demuestra una asociación entre los niveles de anticuerpos neutralizantes y las infecciones de avance . Sin embargo, los anticuerpos neutralizantes no son el único mecanismo de protección, ya que los linfocitos T y los anticuerpos no neutralizantes también desempeñan un papel importante, especialmente en lo que respecta a la protección contra infecciones sintomáticas y enfermedades graves. Por ejemplo, los linfocitos T parecen ser los principales contribuyentes al control de la infección por SARS-CoV-2 . Las vacunas también pueden provocar respuestas de linfocitos B y T de protección cruzada, que se ha encontrado para las vacunas de ARNm de Pfizer-BioNTech y Moderna . Es importante destacar que los linfocitos B y T pueden reconocer diferentes variantes del SARS-CoV-2 y se ven mínimamente afectadas por las mutaciones en la región S del virus . Además, la evidencia actual sugiere que Alfa y Beta no escapan respuestas de linfocitos T inducidas por vacunas . Por lo tanto, a pesar de los títulos de anticuerpos reducidos contra algunas de estas variantes, la inmunidad celular inducida por la vacuna probablemente se conservará contra las variantes que circulan actualmente, respaldada por datos clínicos (Tabla 1).
Eficacia clínica y efectividad de las vacunas contra variantes de preocupación (VOC).
Alfa
Existe una creciente evidencia de que Alfa tiene solo una capacidad limitada para escapar de la inmunidad inducida por vacunas, y las vacunas siguen siendo clínicamente efectivas contra esta variante. Los resultados provisionales de la vacuna Novavax (NVX-CoV2373; espiga recombinante) muestran una eficacia del 86% contra Alfa . Asimismo, cuando Alfa era dominante en Israel, la vacuna Pfizer-BioNTech mostró una protección del 92% contra la infección asintomática, el 97% contra la sintomática y el 97% contra la enfermedad grave. En Escocia, las vacunas AstraZeneca y Pfizer-BioNTech demostraron una reducción del 94% y 85% en las hospitalizaciones, respectivamente, contra Alfa. En Qatar, la eficacia de la vacuna Pfizer-BioNTech contra cualquier infección documentada con la variante Alfa fue del 89,5% y contra la enfermedad grave fue del 97,4%. Los primeros datos del mundo real también sugieren que estas vacunas reducen significativamente la transmisión de Alfa.
Beta
Un análisis exploratorio del ensayo de la vacuna Pfizer-BioNTech demostró una alta eficacia contra la infección sintomática en Sudáfrica, donde Beta es dominante, sin casos de COVID-19 en el grupo de la vacuna. En Qatar, mientras que la protección después de la primera dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech se redujo, después de la segunda dosis, proporcionó un 75,0% de protección contra cualquier infección documentada con Beta y un 97,4% de protección contra enfermedades graves . Los resultados provisionales del ensayo clínico de la vacuna de J & J / Janssen (Ad26.COV2.S; vector viral) mostraron una protección del 65% al 66% contra la hospitalización y del 91% al 95% contra la mortalidad en Sudáfrica, similar a la eficacia informada en los Estados Unidos . En un estudio de fase 2a / b, la eficacia de la vacuna Novavax contra la enfermedad leve a moderada debida a Beta se redujo modestamente .
Por otro lado, el ensayo de la vacuna AstraZeneca en Sudáfrica no logró una eficacia superior al 60% contra la enfermedad leve y moderada cuando Beta estaba en circulación . Sin embargo, este pequeño estudio de fase 1 / 2a no se diseñó para abordar la eficacia clínica contra la enfermedad grave y su objetivo principal era evaluar la seguridad. Por lo tanto, la eficacia clínica real de la vacuna AstraZeneca contra Beta requiere más investigación. Por ejemplo, en un modelo de hámster, los sueros de primates no humanos después de la inoculación con la vacuna AstraZeneca neutralizaron Beta, y esto proporcionó una protección completa contra la enfermedad causada por Beta. Además, se desconoce si una respuesta de anticuerpos mejorada resultante de un intervalo más largo entre la primera y la segunda dosis de AstraZeneca podría conferir una mejor eficacia clínica contra la variante Beta.
Gama
Se reportó una eficacia comparable a la vacuna J & J / Janssen en Brasil cuando Gamma era dominante. La vacuna Sinovac (CoronaVac; virus inactivado) y la vacuna AstraZeneca mostraron una efectividad comparable en el mundo real en Brasil contra el COVID-19 sintomático durante una amplia circulación de la variante Gamma .
Delta
La evidencia hasta ahora sugiere que la efectividad contra las hospitalizaciones y las enfermedades sintomáticas está altamente preservada contra Delta según los datos de Inglaterra, Escocia, Canadá, Qatar, Israel y los Estados Unidos. Un análisis de Inglaterra mostró una protección sostenida contra la hospitalización con Delta en comparación con Alfa, 96% y 92% después de las segundas dosis de BNT162b2 y ChAdOx1,respectivamente. En Nueva York, se demostró una alta eficacia de las vacunas de ARNm contra la hospitalización cuando Delta estaba en circulación (91,9% -95,3%). Según el análisis de Inglaterra y Canadá, la protección contra la enfermedad sintomática fue significativamente menor después de una dosis de vacuna con Delta en comparación con Alfa. Sin embargo,la efectividad se recuperó después de la segunda dosis con una efectividad de 85% -90% y 61% -72% con BNT162b2 y ChAdOx1, respectivamente, mostrando solo una modesta disminución en comparación con Alfa . Aunque los datos preliminares publicados por el Ministerio de Salud de Israel causaron mucha preocupación y sugirieron una disminución significativa de la efectividad contra la infección sintomática de Delta, la preimpresión adicional publicada no informó cifras de efectividad contra la infección sintomática, ya que la notificación de síntomas no era confiable en la base de datos nacional. La eficacia de la vacuna contra la infección es mucho más difícil de medir, ya que estas estimaciones se ven afectadas por varios sesgos, como los criterios de prueba, el comportamiento, el riesgo de exposición, el estado de inmunidad de la población y la prevalencia comunitaria. Los estudios mostraron una efectividad estimada del 55% al 80% contra la infección antes de que Delta fuera dominante, y se observa una modesta disminución en la prevención contra la infección por Delta. En Escocia, la eficacia de la vacuna para prevenir la infección por SRAS-CoV-2 Delta confirmada por RT-PCR fue del 79% con BNT162b2 y del 60% conAstraZeneca después de dos dosis. Un análisis reciente basado en pruebas sistemáticas en Inglaterra demostró que las vacunas Pfizer-BioNTech y AstraZeneca siguen siendo altamente protectoras contra cualquier infección similar a la observada con Alfa, incluidas aquellas con alta carga viral (Ct <30). Un estudio de casos y controles con pruebas negativas de Qatar demostró una alta eficacia contra la positividad con Delta, 60% y 86% con las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna, respectivamente. Según los datos de vigilancia de rutina en los Estados Unidos, dos dosis de vacunas de ARNm tuvieron una efectividad del 75% contra la infección a principios de 2021, que disminuyó al 53% cuando predominó Delta, que también puede verse afectada por la disminución de los títulos neutralizantes del plasma. Sin embargo, estos análisis no tuvieron en cuenta la infección previa en la cohorte no vacunada, lo que podría influir en las estimaciones de eficacia. Es importante señalar que la efectividad contra la infección es una cifra dinámica, que está influenciada por varios factores, lo que dificulta la comparación de varios estudios.
Consideraciones futuras
A medida que aumenta la inmunidad natural en la población, las variantes del SARS-CoV-2 pueden seleccionarse cada vez más como variantes de escape inmunes. Por otro lado, la vacunación, incluso cuando es parcial, es poco probable que contribuya significativamente a la aparición de variantes de escape debido a la capacidad de las vacunas para restringir fuertemente las vías de escape evolutivas y antigénicas accesibles al SARS-CoV-2, reduciendo la aparición de tales variantes. También se ha demostrado que la diversidad genética del SARS-CoV-2 intrahospitalario permanece limitada durante las infecciones agudas en hospedadores sanos. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la aparición repentina de nuevas variantes del SARS-CoV-2, a menudo con varias mutaciones clave, es poco común durante la transmisión entre individuos principalmente sanos . En cambio, se ha descubierto que la evolución del SARS-CoV-2 durante las infecciones crónicas de individuos inmunodeprimidos impulsa una diversidad genética significativamente mayor, incluida la generación de mutaciones que se encuentran comúnmente en los COV, como E484K. Esto destaca la importancia de vacunar a los grupos clínicamente vulnerables como una prioridad a nivel mundial, que tiene el mayor potencial para limitar la aparición de nuevas variantes que pueden desarrollar alguna resistencia inmunitaria. Evitar que estas variantes se arraiguen será de vital importancia en el futuro, ya que la inmunidad desarrollada a partir de la infección natural o la vacunación es variable y tiende a desaparecer con el tiempo.
La magnitud limitada de la actividad neutralizante después de la primera dosis de vacunas contra Beta y Delta subraya la importancia del régimen completo de dos dosis para la protección contra estas variantes. De manera tranquilizadora, una caída significativa observada en la neutralización solo se ha traducido en una modesta disminución en la efectividad contra enfermedades sintomáticas y enfermedades graves. Beta parece ser la variante más distante desde el punto de vista antigénico hasta el momento, sin embargo, la eficacia de las vacunas contra enfermedades graves se conserva ampliamente. Del mismo modo, la eficacia de las vacunas se conserva contra la enfermedad sintomática y la enfermedad grave causada por Delta; sin embargo, se observa una modesta disminución en la prevención contra la infección. Es importante destacar que la protección contra la hospitalización o la muerte debido a COVID-19 es más fácil de lograr que la protección contra la infección y se espera que sea de larga duración.
Varias opciones podrían mejorar las estrategias utilizadas con las vacunas actuales, especialmente en ancianos y en pacientes inmunodeprimidos. Estos incluyen dosis de refuerzo tardías (es decir, con la misma vacuna y cepa), dosis de refuerzo adicionales específicas de la variante, estrategia de refuerzo con vacunas heterólogas (HPBS) y variación del tiempo entre la primera y la segunda dosis. Hay indicios iniciales de que la infección con Beta provoca anticuerpos que neutralizan de forma cruzada otras variantes, lo que puede ser un objetivo prometedor para futuras vacunas. Por ejemplo, una dosis de refuerzo de un candidato de vacuna Moderna modificado emparejado con Beta (mRNA-1273.351) logra títulos más altos contra Beta y Gamma que un prototipo de dosis de refuerzo. La vacuna vectorizada con ChAdOx1 contra Beta (AZD2816) también mostró una fuerte inmunogenicidad contra Beta, Delta y Kappa. Sin embargo, dado que las vacunas actuales ofrecen una fuerte protección contra enfermedades graves y sintomáticas, puede haber un rendimiento limitado de una nueva variante de refuerzo en un futuro próximo. Los modelos murinos muestran una mejor inmunogenicidad del HPBS en el que se administran diferentes vacunas como primera y segunda dosis, y su relevancia clínica se ha demostrado en personas que recibieron AstraZeneca como primera dosis seguida de Pfizer como segunda dosis. A medio plazo, parece fundamental probar un refuerzo adicional con HPBS al
comparar la eficacia del refuerzo con las vacunas disponibles actualmente y las que expresan proteínas de espiga específicas de variantes. Las futuras estrategias de vacunas que provocan respuestas inmunitarias de las mucosas dentro del tracto respiratorio también son prometedoras para proporcionar una protección de reacción cruzada generalizada contra variantes de virus.
Ha sido posible reducir la gravedad y diseminación de muchas enfermedades infecciosas mediante vacunas sin que aparezcan mutaciones de escape significativas. Sin embargo, sí es que ocurriese una variante viral que requiera cambios en las vacunas, el ejemplo más notable a seguir es el ajuste anual de las vacunas contra la influenza, aunque la variación antigénica del virus de la influenza no es impulsada por el uso de la vacuna sino por la inmunidad que sigue a la infección natural.
Dado que la inmunidad celular puede mitigar la infección grave o prolongada, es probable que se conserve la protección a enfermedades graves a críticas frente a nuevas variantes del SARS-CoV-2 incluso en presencia de títulos de anticuerpos neutralizantes in vitro muy bajos. Por otro lado, con variantes más transmisibles como Delta, la protección contra la infección y la transmisión posterior puede verse reducida, lo que influye en la trayectoria de la epidemia, especialmente en los países donde la cobertura de vacunas sigue siendo limitada.
Para ayudar a mantenerse al día con las futuras «olas» epidémicas impulsadas por variantes emergentes, es necesario un correlato sólido de protección y pruebas clínicas para determinar la respuesta de un individuo a las vacunas. Esto será importante para ayudar a determinar cuándo se necesitan dosis de refuerzo, tanto a nivel individual como de población. Si bien esto puede ser necesario para defenderse de variantes con la capacidad de evadir la inmunidad, las variantes con mayor potencial de transmisión podrían representar un desafío mayor para nuestra capacidad de mantener la efectividad de la vacuna. Variantes como Delta con ventajas de transmisibilidad intrínseca pueden desafiar a las vacunas al aumentar la incidencia de SARS-CoV-2 en la comunidad y, por lo tanto, aumentar el riesgo de exposición de las personas vacunadas. A menos que las variantes con la capacidad de evadir los anticuerpos neutralizantes puedan competir a nivel de población, siempre se favorecerá la transmisibilidad. Esto se debe a que una variante con una ventaja de transmisibilidad intrínseca siempre competirá con otras variantes, lo que enfatiza aún más el papel crucial que desempeña una mayor transmisibilidad en hospitalizaciones, independientemente de cualquier efecto directo sobre la virulencia o la eficacia de la vacuna.
Conclusión
Durante la pandemia actual, el SARS-CoV-2 ha sorprendido a algunos virólogos evolutivos por su capacidad para generar de manera constante variantes que han acumulado de 10 a 20 mutaciones nuevas durante un período corto, que codifican nuevos fenotipos que conducen a una transmisión mejorada, escape inmunológico o patogenicidad aumentada. . Por ahora, estas variantes son principalmente susceptibles en cierto grado a la inmunidad conferida por la infección con cepas originales del virus y a las vacunas actuales. Si bien algunas variantes muestran un grado de escape del anticuerpo protector inducido por una infección natural (y, en menor grado, después de la inmunización por vacuna),
se retienen las respuestas de los linfocitos T. Esto probablemente reduciría la carga de morbilidad en oleadas futuras una vez que la mayoría de la población, especialmente clínicamente vulnerable, esté vacunada. Si bien seguirán apareciendo mutaciones de escape inmunológico, la inmunidad inducida por vacunas tiene actualmente importantes beneficios en la protección contra variantes.
Sin embargo, una perseverante adaptación del SARS-CoV-2 a la transmisión humana y el escape inmunológico parece inevitable. Es vital estar atentos , controlar y evaluar las variantes que surjan en todo el mundo. Mientras tanto, el rápido despliegue mundial de vacunas autorizadas y eficaces sigue siendo una prioridad de salud pública urgente y vital.
Tabla 1. EFECTIVIDAD DE VACUNAS COVID-19 (95% CI) o media.
| Severidad infección | Alfa | Delta | Beta/Gamma |
| Sintomáticos | |||
| Pfizer-BioNTech | 90
(85-95) |
85 (80–90) | 85 (70–93) |
| AstraZeneca | 80 (70-85) | 70 (60–75) | <70 [−76.8–54.8] (solo COVID-19 moderado ) |
| Moderna | 91 (84-95) | 70 (45–85) | 78 (60–88) [1 dosis] |
| J&J | N/A | N/A | 52 (30.3–67.4) |
| Novavax | 86 | 60 | 60 |
| Sinovac | N/A | N/A | 65.9 (65.2–66.6) |
| Infección severa | |||
| Pfizer-BioNTech | 95 (90-99) | 95 (90–99) | 98 (82–100) |
| AstraZeneca | 95 (80-99) | 95 (80–99) | N/A |
| Moderna | 94 (90-97) | 96 (72–99) [1 dosis] | 94 (75–99) [1 dosis] |
| J&J | N/A | 71 | 65–66 (hospitalización)
91–95 (mortalidad) |
| Sinovac | N/A | N/A | 87.5 (86.7–88.2) |
| Asintomáticos | |||
| Pfizer-BioNTech | Variable
55–80 |
Variable
50–87 |
Variable
70–79 (data limitado) |
| AstraZeneca | |||
| Moderna | |||
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D
