El notable éxito de las vacunas de mRNA contra Covid-19 ha sido excelente.
La tarea más compleja de desarrollar una vacuna contra el virus de la inunodeficiencia humana (VIH), ahora está bajo un intenso escrutinio.
Un estudio preclínico de Zhang y colaboradores reportado en Nature Medicine, sugiere que la plataforma de mRNA puede estar a la altura del desafío. Los autores encapsularon el mRNA que codifica la glicoproteína de la envoltura del VIH (Env) (el equivalente de la proteína espiga (S) del SARS-CoV-2), junto con la proteína antigénica estructural específica del grupo del VIH (Gag), en una nanopartícula lipídica, para producir partículas (VLP) in vivo.
Estas VLP que expresan Env provocaron anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb) y otras respuestas inmunes que fueron protectoras contra el desafío viral en macacos. Aunque las VLP no fueron tan inmunogénicas ni tan eficaces como las vacunas de mRNA contra Covid-19, estos resultados son alentadores y muestran un camino hacia la inducción de respuestas de anticuerpos más altas y más duraderas necesarias para prevenir la infección por VIH.
Esta no es una hazaña pequeña; Env es un objetivo formidable que no logra inducir el tipo correcto de anticuerpos incluso en la mayoría de las personas infectadas por el VIH.
A diferencia de la proteína de espiga, que es relativamente estable y contiene solo unos pocos epítopos inmunodominantes (en su mayoría restringidos al dominio de unión al receptor), Env es una proteína trimérica, compleja, con múltiples epítopos de anticuerpos dispersos, muchos de los cuales son conformacionales y están fuertemente recubiertos de azúcares que protegen a ellos del ataque de los anticuerpos (Fig. 1).
La capacidad de generar proteínas Env triméricas solubles mediante la introducción de mutaciones clave fue un avance importante en el diseño de inmunógenos, aunque estas denominadas «proteínas SOSIP» solo indujeron anticuerpos neutralizantes específicos de cepas autólogas. En el estudio de Zhang y colaboradores, Los anticuerpos provocados por el mRNA de Env-Gag fueron capaces de neutralizar a casi todos los miembros de un panel global de aislados de VIH, clasificados como de fenotipo de nivel 21. Esto representa un gran paso adelante para una vacuna contra el VIH, ya que este fenotipo es típico de la mayoría de las cepas circulantes, que son difíciles de neutralizar debido a una conformación Env cerrada.
Es probable que varios factores contribuyan a la mayor inmunogenicidad de la vacuna de mRNA diseñada por Zhang y cols.
La expresión endógena de la Env nativa en la superficie de una VLP conservaría los epítopos conformacionales, y también a que las VLP contienen el doble de moléculas de Env presentes en una partícula viral del VIH.
Además, el mRNA continúa expresándose durante varios días después de la administración, lo que proporciona una inmunoestimulación continua. Otra ventaja potencial es la capacidad de las VLP para unirse a las células presentadoras de antígenos, lo que garantiza la entrega de mRNA a las células adecuadas y la inducción de linfocitos T de ayuda (helpers) foliculares (THf) que son cruciales para la activación de los linfocitos B específicosen los centros germinales de los ganglios linfáticos. Zhang y col. también eligió una secuencia de Env del VIH que carece de un glicano en la posición 276; esto permitió un mejor acceso a los precursores de linfocitos B productores de los anticuerpos neutralizantes (bNAb) que se dirigen al sitio de unión a CD4 en la envoltura viral.
De hecho, el mRNA de Env-Gag indujo anticuerpos contra ese sitio y, curiosamente, contra muchos otros epítopos del VIH, una mejora considerable en las respuestas observadas con las proteínas SOSIP, anteriormente Será importante en estudios futuros aislar linfocitos B de animales inmunizados con mRNA para determinar si son capaces de una amplia neutralización y si portan las características genéticas asociadas con linajes conocidos de bNAb.
Aunque los resultados de Zhang y col. son alentadores para el campo de las vacunas contra el VIH, este es un protocolo complejo y poco práctico que requiere múltiples inmunizaciones con altas dosis de mRNA. Además, los niveles de bNAb obtenidos en este estudio fueron extremadamente bajos y tardaron un año en desarrollarse, y su papel en la protección contra infecciones no está definido.
La tecnología de mRNA ha alcanzado la mayoría de edad recientemente. Originalmente, se vio obstaculizada por la inestabilidad y la inmunogenicidad desfavorable, pero décadas de investigación han resuelto estos problemas, y las ventajas del mRNA como plataforma de vacuna continúan apreciándose.
Estos incluyen el desarrollo rápido, la facilidad de fabricación y la escalabilidad, que ofrecen ventajas sobre las vacunas tradicionales basadas en vectores virales o proteínas que se han estado ensayando en el campo del VIH. Por ejemplo, el mRNA permitiría probar la inmunización secuencial y los enfoques basados en el linaje que requieren múltiples inmunógenos con cambios de secuencia menores pero importantes.
El mRNA también es considerablemente más barato de producir y puede modificarse según sea necesario, una consideración importante para un virus que muta rápidamente como el VIH. Entre las vacunas contra Covid-19, las basadas en la plataforma de mRNA tienen una inmunogenicidad superior y estimulan tanto las respuestas de los linfocitos B como las respuestas de los linfocitos T.
Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos precisos que subyacen a la inmunogenicidad del mRNA, y queda mucho por aprender si se desea optimizarlos y aplicarlos a la prevención del VIH. No obstante, la gran cantidad de datos de seguridad disponibles de las vacunas de mRNA contra Covid-19 probablemente contribuirá a simplificar los procesos de aprobación regulatoria para las vacunas contra el VIH y otras enfermedades.
En contraste con el rápido éxito de las vacunas contra Covid-19, la historia del desarrollo de vacunas contra el VIH ha sido larga y problemática. De los ocho ensayos de eficacia de la vacuna llevados a cabo hasta ahora, solo uno (con un régimen de vacunación de refuerzo de vacuna basada en proteínas y un vector viral) ha mostrado una eficacia moderada, aunque el ensayo de seguimiento no logró replicar/confirmar este resultado.
Esto ha hecho que el campo vuelva a la búsqueda de una vacuna capaz de inducir bNAbs. Recientemente, los ensayos clínicos de prevención mediada por anticuerpos demostraron que un bNAb monoclonal contra el sitio de unión de CD4 puede prevenir la infección de seres humanos por el VIH10, aunque llegó con la conciencia aleccionadora de que probablemente se necesitarán altos niveles de bNAb.
Otro enfoque para generar bNAb es activar los precursores de linfocitos B de linajes específicos de bNAb. Uno de estos inmunógenos que se dirigen a la línea germinal es eOD-GT8, una nanopartícula recubierta con proteínas Env gp120 del VIH, que se une a linfocitos B específicas para el sitio de unión de CD4 en monos y humanos. eOD-GT8 ahora se ha convertido en una vacuna de mRNA a través de la misma plataforma que la exitosa vacuna Moderna contra Covid-19, y los ensayos clínicos en humanos comenzarán pronto.
No hay duda de que el VIH presenta un desafío mucho mayor para los desarrolladores de vacunas que el Covid-19. La vasta diversidad genética y la capacidad del VIH para integrarse en el genoma humano requiere que una vacuna produzca anticuerpos capaces de bloquear cada partícula viral. Si una mayor optimización de los inmunógenos de Env, junto con el fuerte efecto de cebado de una plataforma de vacuna de mRNA, es capaz de lograr esto, requiere más investigación.
La esperanza es que las lecciones aprendidas del desarrollo de vacunas contra Covid-19 se utilicen para resolver el problema del VIH y que se aborde con el mismo sentido de urgencia, dado que el VIH sigue siendo un importante desafío de salud mundial.
Fig. 1: Complejidad de Env de VIH-1 frente a la proteina S(spike) de SARS-CoV-2.
La Env del VIH (izquierda) tiene múltiples epítopos conformacionales de bNAb (aquí se muestran cuatro de los seis epítopos), está densamente cubierto de glucanos y provoca una respuesta de anticuerpos neutralizantes policlonales. Los genes que codifican los anticuerpos de Env están muy mutados y los bNAbs rara vez se desencadenan por infección o vacunación. Por el contrario, la proteína de espiga de SARS-CoV-2 (derecha) está ligeramente cubierta de glucanos, y el dominio de unión al receptor (RBD) es el principal epítopo inmunodominante, con el dominio N- terminal (NTD) dirigido en menor medida y genera una respuesta concentrada de anticuerpos neutralizantes; los genes que codifican los anticuerpos contra la proteína de espiga tienen mutaciones limitadas o nulas, y los bNAb seinducen comúnmente
después de la infección y la vacunación. CD4bs, sitio de unión a CD4. Imágenes de RCSB Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/) códigos de acceso 4ZMJ (glucanos transpuestos de 5FUU; HIV Env) y 6VSB (glucanos transpuestos de 7CN9; proteína de espiga SARS-CoV-2).
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D