La coagulopatía causada por el SARS-CoV-2 que se observa en pacientes hospitalizados con COVID-19, especialmente aquellos con enfermedades graves o críticas, está bien establecida. Los primeros informes de estudios relativamente pequeños que muestran tasas múltiples y elevadas de tromboembolismo venoso y arterial han dado paso a estimaciones más sobrias de estudios poblacionales mucho más amplios y revisiones sistemáticas o metanálisis.
Las tasas generales de tromboembolismo venoso, incluida la trombosis pulmonar in situ, son aproximadamente tres veces más altas que los controles emparejados históricos de las poblaciones hospitalizadas, mientras que las tasas de tromboembolismo arterial, incluidos los síndromes coronarios agudos y el accidente cerebrovascular, aunque todavía están elevadas, son más bajas que las descritas anteriormente(1). Se han implicado mecanismos trombóticos microvasculares en la progresión al síndrome de dificultad respiratoria aguda y la consiguiente necesidad de soporte orgánico, y los estudios de autopsia han identificado embolia pulmonar insospechada o trombosis arterial pulmonar in situ en casi el 60% de los pacientes, lo que sugiere que la trombosis tiene un papel importante (2, 3).
Los mecanismos propuestos para estos mecanismos trombóticos microvasculares y coagulopáticos intravasculares y el tromboembolismo macrovascular clásico son complejos e incluyen factores de riesgo relacionados con el paciente observados en pacientes médicos hospitalizados con neumonía y sepsis, así como más específicos del SARS-CoV-2, incluyendo mecanismos de disfunción endotelial, hiperinflamación y tormenta de citocinas, formación de traps extracelulares de neutrófilos, activación del sistema del complemento, hipofibrinólisis y mecanismos de generación de trombina derivados tanto de las plaquetas como de la coagulación que causan la generación de trombina conduciendo a una tromboinflamación.
Dada esta tendencia a las complicaciones trombóticas con COVID-19, varios ensayos aleatorizados multicéntricos de terapias antitrombóticas se lanzaron a nivel mundial como el siguiente paso lógico para probar si la adición o la dosificación escalonada de agentes antitrombóticos proporcionaría un beneficio adicional a los estándares de atención existentes, y para comprender el riesgo-beneficio en términos de riesgo de hemorragia(5). Estos ensayos han incluido anticoagulantes con dosis terapéuticas o escalonadas que se comparan con dosis profilácticas estándar, agentes antiplaquetarios y agentes fibrinolíticos, así como enfoques más novedosos(6) , multiplataforma y marcos de diseño bayesiano, y los criterios de valoración han incluido la mortalidad por todas las causas, o compuestos que incluyen la ausencia de soporte de órganos u otros sustitutos de la gravedad de la enfermedad y, finalmente, la trombosis(5)
En su mayor parte, los ensayos aleatorizados hasta la fecha no han mostrado beneficios de la terapia antitrombótica complementaria o escalonada sobre el estándar de atención habitual. Los ensayos publicados o preimpresos de anticoagulantes en dosis de tratamiento o escalados no han cumplido su resultado de eficacia principal en pacientes que están moderados o críticamente enfermos y hospitalizados con COVID-19(7, 8, 9) y los resultados del gran ensayo RECOVERY(10) publicado en The Lancet por el grupo colaborativo RECOVERY no mostró ningún beneficio de la aspirina como terapia complementaria para reducir la mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID-19.
¿Cómo le damos sentido a los resultados negativos generales observados en los ensayos antitrombóticos en COVID-19 hasta la fecha? La primera respuesta es mecanicista, mientras que otras respuestas podrían estar relacionadas con el diseño de los ensayos clínicos en sí. Ensayos anteriores podrían haber utilizado dosis subóptimas de anticoagulantes en una población altamente trombótica( 9) o anticoagulantes seleccionados como los anticoagulantes orales directos sin potencial de propiedades pleiotrópicas o antiinflamatorias que se presume que existen con las heparinas en el contexto de la hiperinflamación inducida por COVID-19(2). Alternativamente, como sugirieron los autores en el ensayo RECOVERY, 10 ensayos previos podrían haber seleccionado un antitrombótico como la aspirina con un papel poco importante en la coagulopatía y trombosis intravasculares, ya que las vías no plaquetarias podrían ser determinantes y más importantes de los resultados clínicos adversos.
¿Se ha puesto un listón demasiado alto en el diseño de ensayos clínicos antitrombóticos en COVID-19? Con el tiempo, se ha reducido la mortalidad del COVID-19 grave con mejoras en cuidados intensivos y mediante el uso de diversas combinaciones de agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores de acción amplia y selectivos. En la era anterior a COVID-19, la razón por la que se administran antitrombóticos en pacientes con neumonía y sepsis no fue para cambiar el curso de la enfermedad, sino para reducir la tromboembolia macrovascular y, si teníamos suerte, para reducir la mortalidad presuntamente por mecanismos tromboembólicos. Los diseños de ensayos clínicos antitrombóticos tradicionales en pacientes hospitalizados utilizaron una combinación de enfermedad tromboembólica y mortalidad como criterios de valoración primarios en poblaciones enriquecidas, y fue el ensayo poco común que nos dio reducciones en la mortalidad solo si las causas trombóticas eran el factor determinante(11). La microangiopatía trombótica sigue siendo un tema de debate. Y, sin embargo, la premisa completa de muchos diseños de ensayos clínicos antitrombóticos COVID-19, que se basan en criterios de valoración primarios de mortalidad o gravedad de la enfermedad, es que podrían reducir la microangiopatía trombótica y mejorar el curso de la enfermedad sobre la base de mecanismos tromboinflamatorios.
Se debe dar un paso atrás y reflexionar sobre los principios primarios en el estudio de los mecanismos trombóticos de COVID-19. La razón por la que el ensayo HEP-COVID12 arrojó un resultado claro a pesar de su tamaño modesto para responder a la hipótesis del ensayo fue que utilizó un diseño de ensayo clínico antitrombótico tradicional(12) HEP-COVID utilizó un agente con eficacia establecida en la enfermedad tromboembólica a una dosis óptima ( heparina terapéutica de bajo peso molecular), seleccionó una población altamente enriquecida utilizando una estrategia validada (dímeros D elevados) y utilizó un criterio de valoración que era específico para el mecanismo de intervención (una combinación de tromboembolismo mayor y mortalidad). Aunque se puede argumentar que la urgencia de la pandemia requirió resultados más amplios para acelerar el descubrimiento, quizás ha llegado el momento de repensar cómo estudiamos la coagulopatía del COVID-19, volviendo a los principios que llevaron a los diseños de ensayos clínicos antitrombóticos tradicionales.
Referencias
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Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.
Fuente: eju.tv