Estudio con gemelos idénticos revela alteraciones inmunitarias no hereditarias, únicas e importantes para el desarrollo de la esclerosis múltiple

 

 



Este parece ser el mejor año para los pacientes con MS, por el enorme progreso en entender causa y fisiopatogenia de MS.

La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad autoinmune, inflamatoria y crónica del sistema nervioso central sustentado por factores de riesgo genéticos parcialmente entendidos y desencadenantes ambientales.

 Hace unos días les resumí la evidencia científica que definitivamente identificaba al virus de Epstein-Barr (EBV) como el agente desencadendenante de MS (https://eju.tv/2022/02/el-virus-epstein-barr-desencadena-la-esclerosis-multiple/).

Aquí resumo y comento el extenso y excelente trabajo de Ingelfinger y colaboradores recientemente publicado en Nature (https://doi.org/10.1038/s41586-022-04419-4) donde estudiaron el sistema inmunológico de 61 pares de gemelos monocigóticos(idénticos) que solo diferían en que uno padece MS y el otro no, con la finalidad de diseccionar la influencia de la predisposición genética y los factores inmunológicos .

Lo primero que  encontraron fue que las perturbaciones más dominantes  estaban presentes en los linfocitos TH ( T de ayuda/helpers): detectaron una expresión significativamente mayor de CD25, la cadena de alta afinidad del receptor de IL-2 en los linfocitos TH en los gemelos con MS. CD25 representa un importante alelo genético de riesgo de MS. Por lo tanto, es de gran interés que el análisis imparcial de hermanos gemelos discordantes para la MS, con una composición genética compartida, identificó la expresión de CD25 como una de las características pricipales de estado diferencial en los linfocitos TH en gemelos  con MS.

Segundo: El hecho de que no haya indicios de expansión clonal a través de los linfocitos TH de gemelos con MS en comparación con hermanos gemelos no afectados arguye fuertemente contra la noción de que la alteración observada sea impulsada por un autoantígeno compartido.

Tercero: Los linfocitos TH de transición,

 respondieron con la producción de IL-2 a la reactivación ex vivo; mostraron una producción significativamente menor de IL-9 y una mayor producción de IL-17A e IL-13 en gemelos con MS que en sus hermanos gemelos no afectados por MS .

Cuarto: Se sabe que tanto la IL-17A como la IL-13 son secretadas por linfocitos T encefalitogénicos en la MS, lo que sugiere que los linfocitos TH periféricos transicionales, que sobre-expresan CD25 y producen IL-2, son las precursoras de los linfocitos TH encefalitogénicos que se encuentran en lesiones del SNC en pacientes con MS.

 Quinto: en la sangre periférica de gemelos con MS, una población de linfocitos TH de transición se está expandiendo debido a una mayor expresión de CD25. El nivel de expansión, determinado por la producción de IL-2 después de la activación ex vivo, se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.

Sexto: Aunque la expresión de CD25 en linfocitos TH fenotípicamente vírgenes/naive( sin experiencia previa con antígenos) está regulada en gran medida a través de influencias hereditarias, la expresión elevada de CD25 en linfocitos TH de transición en la MS,  es un efecto específico de la enfermedad impulsado por influencias ambientales únicas.

En conclusión, se demuestra así que la expresión elevada de CD25 en los linfocitos TH es parte de la firma inmunitaria (transversal) y no hereditaria (por el estudio de gemelos idénticos) de la MS.

Séptimo: Los monocitos y macrófagos constituyen una fracción importante de las células que  infiltran el sistema nervioso central (SNC).

En comparación con sus hermanos gemelos no afectados, los gemelos con MS exhibieron un cambio en su compartimento de monocitos circulantes alejándose de los monocitos no clásicos que patrullan los tejidos y asemejándose  más a los monocitos inflamatorios. Se sabe que los monocitos no clásicos ingresan y patrullan el SNC durante el estado normal, pero son reducidos y reemplazados por monocitos clásicos en la sangre periférica y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con MS.

El papel de los monocitos inflamatorios en el contexto de la encefalomielitis autoinmune experimental se ha investigado intensamente. Los modelos de ablación genética han demostrado que los monocitos que expresan CCR2 son los principales ejecutores de la inmunopatología del SNC en este modelo, en el que detectan el GM-CSF derivado de linfocitos T y adoptan una firma transcripcional patológica específica del SNC que conduce a daño tisular y déficits neurológicos. Ingelfinger y cols., encontraron que la expresión tanto de CCR2 como del receptor para GM-CSF (CD116) aumentó constantemente en un grupo de monocitos circulantes en gemelos con MS.

Por lo tanto, es concebible que la producción de citoquinas orquestada por los linfocitos T conduzca a los cambios fenotípicos observados en el compartimiento de monocitos, que pueden reflejar un efecto de la inflamación en curso y, en última instancia, contribuir a la destrucción de tejido en el SNC.

Conclusión:

El patrón más consistente que surgió del análisis por pares de gemelos monocigóticos discordantes para la MS fue una expresión significativamente mayor de CD25 en una población de linfocitos TH en pacientes con MS y su estado hiperproliferativo. Esto afectó exclusivamente a un grupo de linfocitos TH en transición de un fenotipo naive/virgen a uno de memoria o efector.

La expresión alterada de CD25 en linfocitos TH de transición, predominantemente bajo la influencia de factores ambientales tempranos y genéticos compartidos, destaca el papel crucial de la predisposición genética en el inicio de la MS. A pesar de eliminar la mayoría de la varianza hereditaria usando el entorno de gemelos, el aumento en la expresión de CD25 en gemelos con MS todavía apareció como la desregulación inmune más consistente en la cohorte de gemelos con MS.

Por lo tanto, es concebible que las variantes de riesgo poligénico, incluidos los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen IL2RA27, confieran una susceptibilidad genética que facilite el inicio de la enfermedad por desafíos ambientales (por ejemplo, infección por el virus de Epstein-Barr). Análogamente, las correlaciones genotipo-fenotipo utilizando portadores de alelos de alto riesgo clínicamente sanos han revelado que el polimorfismo de un solo nucleótido de riesgo de MS rs2104286 (en el gen IL2RA) resultó en una mayor expresión de CD25 exclusivamente en linfocitos TH vírgenes/naive.

Se ha demostrado que la hipersensibilidad para IL-2 en linfocitos TH en pacientes con MS induce la secreción de GM-CSF en portadores de alelos de alto riesgo, lo que representa un sello distintivo de la inflamación del SNC tanto en la encefalomielitis autoinmune experimental como en la MS en humanos.

Funcionalmente, el aumento de la expresión de CD25 y la capacidad de producir IL-2 de los linfocitos TH de transición de pacientes con MS puede proporcionar el sustrato para los linfocitos T de memoria efectores patogénicos en el SNC inflamado. Esta hipótesis se alinea con el perfil de citoquinas y la expresión de moléculas de adhesión que están involucradas en su migración al SNC como CXCR4 y VLA4 en los linfocitos TH. En congruencia con esto, en el grupo de linfocitos TH de transición identificado, el aumento de la expresión de CD25 estuvo acompañado por un aumento de IL-2 en gemelos con MS y se correlacionó con la gravedad de la enfermedad.

Otro mecanismo fisiopatogénico alternativo postula que los linfocitos TH vírgenes/naive con expression elevada de CD25 que se expanden homeostáticamente y que se encuentran en la sangre periférica de personas con MS podrían contribuir como espectadores, a una respuesta inmunitaria específica de antígeno que se produce en los órganos linfoides secundarios o en el SNC, amplificando la producción de citocinas hasta el umbral necesario para iniciar o mantener la cascada neuroinflamatoria de la MS.

En apoyo de esta noción,  IL-2 es suficiente para inducir la producción de GM-CSF en linfocitos TH  vírgenes/naive (i.e. sin exposición previa a antígenos ). Tomados en  conjunto con los cambios en la composición de la población de monocitos circulantes en pacientes con MS, todo indica que los linfocitos TH que sobre-expresan CD25 participan en la gesta de una desregulación de citoquinas caracterizada por la activación del eje IL-2RA-IL-2-GM/CSF, desencadenada por un desafío ambiental único (i.e. infección o reactivación de EBV), que bien puede ser el mecanismo inmunológico sustrato para el inicio y/o la progresión de la enfermedad en la MS.

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.