FGF21 regula la ingesta de alcohol: Nuevas esperanzas para el tratamiento del alcoholismo

FGF21 as an endocrine inhibitor of alcohol appetite in humans | Society for Endocrinology

FGF21 es una hormona sintetizada en el hígado involucrada principalmente en el metabolismo de glucosa/lípidos. Un estudio reciente de Flippo y colegas(1) demuestra que la administración de FGF21 o un análogo de FGF21 suprime el consumo de alcohol en roedores y primates no humanos, probablemente a través de un circuito amigdalo-estriatal en el cerebro.

El trastorno por consumo de alcohol (alcoholismo) es una enfermedad global, común y debilitante, asociada con consecuencias médicas y psicosociales negativas. Actualmente, solo hay unos pocos medicamentos aprobados para tratar el alcoholismo (disulfiram, acamprosato, naltrexona). El pequeño número de medicamentos disponibles, su implementación limitada en la práctica clínica y la heterogeneidad en las respuestas de los pacientes exigen la necesidad de aumentar y mejorar el arsenal de fármaco-terápias para tratar el alcoholismo.



El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) es una hormona peptídica de 181 aminoácidos, liberada principalmente por el hígado en respuesta a perturbaciones fisiológicas, con funciones clave en el control homeostático del metabolismo de la glucosa y los lípidos(2,3). Estudios preclínicos y clínicos encontraron recientemente que el consumo de alcohol aumenta los niveles endógenos de FGF21(4,5). Aunque preliminares, estos hallazgos sugirieron que el FGF21 elevado después del consumo de alcohol puede conducir a reducción de la ingesta de alcohol, posiblemente al actuar sobre el co-receptor β-klotho (codificado por el gen KLB) expresado en el cerebro(5). Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que una vía del eje hígado-cerebro como FGF21 puede servir como un objetivo viable para el tratamiento del alcoholismo.

Para abordar esta hipótesis, Flippo y sus colegas(1), investigaron los efectos de FGF21 y un análogo de FGF21 de acción prolongada (PF-05231023) sobre el consumo de alcohol en roedores y primates no humanos. Primero demostraron que en ratones, el consumo de alcohol aumentaba los niveles circulantes de FGF21, la eliminación selectiva de FGF21 del hígado aumentaba el consumo de alcohol y la administración intraperitoneal de FGF21 humano recombinante reducía el consumo de alcohol. Estos resultados respaldan la noción de que FGF21 puede servir como un regulador de retroalimentación negativa para el consumo de alcohol (5).

También se descubrió que la administración sistémica del análogo de FGF21,PF-05231023, reduce el consumo de alcohol, tanto en ratones como en monos verdes, que les encanta el alcohol, siendo este último un modelo más cercano al alcoholismo en humanos.

Tomados en su conjunto, los hallazgos en dos especies diferentes indican la posible utilidad de las farmacoterapias basadas en FGF21 para el alcoholismo.

Similar a la administración sistémica, la infusión directa de FGF21 o PF-05231023 en la amígdala basolateral suprimió el consumo de alcohol sin afectar la ingesta de agua o alimentos. Estos hallazgos sugieren que las manipulaciones del sistema FGF21 influyeron específicamente en el consumo de alcohol, sin cambios no específicos en los comportamientos consumatorios, al menos en las condiciones experimentales mencionadas anteriormente.

Con el fin de entender los mecanismos a través de los cuales FGF21 regula el consumo de alcohol, los investigadores utilizaron células que expresan KLB marcadas como proteínas fluorescentes para identificar los lugares de acción en el sistema nervioso central de FGF21 . Encontraron una expresión prominente de KLB en la amígdala basolateral (BLA). Además, los autores demostraron que la eliminación de KLB en BLA bloqueó la capacidad de FGF21 para suprimir el consumo de alcohol, lo que destaca la necesidad de la señalización de FGF21 en BLA para ejercer su efecto inhibidor de la ingesta del alcohol.

Es de destacar que estudios previos encontraron que la expresión de KLB en otras regiones del cerebro, incluido el núcleo supraquiasmático, el tracto solitario del núcleo y el hipotálamo (6) está involucrada en las funciones metabólicas y de consumo de alimentos ejercidas por FGF21. Mientras que la región BLA parece desempeñar un papel clave y selectiva en los efectos de FGF21 en comportamientos de búsqueda de alcohol (p. ej., la eliminación de KLB en BLA no tuvo efecto sobre la capacidad de FGF21 para suprimir la ingesta de sacarosa(1)).

A continuación, el seguimiento anterógrado de las proyecciones de neuronas KLB+, los experimentos de pinzamiento y los registros de corriente postsináptica excitatoria espontánea revelaron que la administración de FGF21 amplifica preferentemente la activación del potencial de acción de las neuronas KLB+ desde el BLA hasta el núcleo accumbens (NAc) y modula la entrada glutamatérgica en neuronas espinosas (MSN) que expresan receptoras dopaminas D2 en el núcleo accumbens en el cerebro. Estos resultados, junto con el hallazgo de que la administración de FGF21 recombinante se asocia con una disminución de la dopamina en la NAc, sugiere que tanto los sistemas glutamatérgicos como los dopaminérgicos están involucrados en la señalización de FGF21 en las neuronas de la amígdala basolateral (BLA) (7).

Finalmente, para cerrar el ciclo, los investigadores aplicaron una estrategia de recombinasa dual y mostró que la señalización de FGF21 en las neuronas KLB-BLA→NAc es necesaria y suficiente para suprimir el consumo de alcohol, ya sea mediante la administración de FGF21 o PF-05231023. Este es el primer estudio que revela la existencia de una subpoblación sensible al sistema endocrino de neuronas de proyección amígdalo-estriatales que conduce a una reducción de la ingesta de alcohol cuando se estimula con FGF21 o un análogo de FGF21.

Si bien el presente estudio proporcionó información mecanicista importante, se necesita más investigación para comprender la relación bidireccional entre FGF21 y el alcohol (Figura 1). Estudios previos encontraron que el consumo agudo y crónico de alcohol en roedores(3) y humanos(4) induce FGF21 hepático ,proceso mediado a través de ChREBP ( proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos) y/o dePPARα ( receptor activado por proliferador de peroxisomas )(3).

Mientras que ChREBP y PPARα median producción hepática de FGF21 en condiciones de ayuno, aún se desconoce si el alcohol tambíen actúa a través de estas vías específicas. Los estudios futuros deberían investigar más a fondo los mecanismos celulares implicados en la interacción entre FGF21 y el alcohol. Los hepatocitos secretan FGF21 en respuesta al estrés del retículo endoplásmico y al estrés oxidativo (3) y el alcohol induce estas formas de estrés celular (8), lo que sugiere que el FGF21 puede liberarse como un mecanismo protector para salvaguardar el hígado dañado y como una señal al cerebro para consumir menos alcohol.

En conjunto, la relación bidireccional entre FGF21 y el consumo de alcohol parece desempeñar un papel importante en impulsar el retorno del estrés fisiológico hacia la homeostasis. El papel dual de FGF21, tanto en la enfermedad hepática asociada al alcohol (ALD) como en el alcoholismo, es de gran importancia clínica. De hecho, el alcohol es una de las principales causas de enfermedad hepática, lo que enfatiza la importancia de proporcionar un tratamiento integrado para alcoholismo y enfermedad hepática asociada al alcohol(9). Por lo tanto, una vía fisiológica como FGF21 sería un excelente tratamiento para alcoholismo y ALD.

Se ha documentado que los análogos de FGF21 como PF-05231023 son generalmente bien tolerados y seguros en pacientes con diabetes tipo 2 (10). Se necesita trabajo adicional, incluidos estudios de interacción de drogas y alcohol, antes de pasar los análogos de FGF21 a ensayos clínicos grandes con otras poblaciones, incluidos aquellos con alcoholismo. No obstante, el perfil de seguridad general favorable de los análogos de FGF21 mostrado anteriormente en muestras clínicamente relevantes(10) facilitará los ensayos clínicos prospectivos de FGF21 o sus análogos como tratamiento del alcoholismo.

Figura 1. Esquema de la posible relación bidireccional entre FGF21 y el consumo de alcohol ( tomado de ref. 1).

Referencias Bibliográficas
1. Flippo K.H. Trammell S.A.J. Gillum M.P. Aklan I. Perez M.B. Yavuz Y. Smith N.K. Jensen-Cody S.O. Zhou B. Claflin K.E. et al.Cell Metab. 2022; 34: 317-328.e6 (https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.024).
2. Kenna G.A. Swift R.M. Hillemacher T. Leggio L. Neuropsychol. Rev. 2012; 22: 211-228 (https://doi.org/10.1007/s11065-012-9209-y)
3. Spann R.A. Morrison C.D. den Hartigh L.J. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 12: 802541(https://doi.org/10.3389/fendo.2021.802541)
4. Søberg S. Andersen E.S. Dalsgaard N.B. Jarlhelt I. Hansen N.L. Hoffmann N. Vilsbøll T. Chenchar A. Jensen M. Grevengoed T.J. et al.Mol. Metab. 2018; 11: 96-103 (https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.03.010)
5. Wagner-Skacel J. Horvath A. Grande P. Wenninger J. Matzer F. Fazekas C. Mörkl S. Meinitzer A. Stadlbauer V. Neuropsychiatr. 2021; 35: 140-146 (https://doi.org/10.1007/s40211-020-00380-8).
6. Bookout A.L. de Groot M.H. Owen B.M. Lee S. Gautron L. Lawrence H.L. Ding X. Elmquist J.K. Takahashi J.S. Mangelsdorf D.J. Kliewer S.A. Nat. Med. 2013; 19: 1147-1152 ( https://doi.org/10.1038/nm.3249).
7. Talukdar S. Owen B.M. Song P. Hernandez G. Zhang Y. Zhou Y. Scott W.T. Paratala B. Turner T. Smith A. et al.Cell Metab. 2016; 23: 344-349 (https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.12.008)
8. Das S.K. Vasudevan D.M. Life Sci. 2007; 81: 177-187 (https://doi.org/10.1016/j.lfs.2007.05.005).
9. DiMartini A.F. Leggio L. Singal A.K. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2022; 7: 186-195 (https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00191-6).

10. Shao W. Jin T. Chronic Dis. Transl. Med. 2021;(https://doi.org/10.1016/j.cdtm.2021.08.005).

 

 

 

 

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.