Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Los estudios de laboratorio identifican mutaciones de resistencia en la proteasa del SARS-CoV-2 virus causa del COVID-19 , y algunas de sus variantes circulantes las tienen también.
Las recetas para el fármaco del supuesto gran éxito de Pfizer, Paxlovid, se han disparado en las últimas semanas. Esas se pensaron eran buenas noticias para muchos pacientes con COVID-19, ya que se ha demostrado que la píldora reduce la enfermedad grave de las infecciones por SARS-CoV-2. Pero un grupo de nuevos estudios de laboratorio muestra que el SARS-CoV-2 puede mutar de manera que lo hace menos susceptible al medicamento, con mucho, el más utilizado de los dos medicamentos antivirales orales autorizados para tratar el COVID-19 en los Estados Unidos. Los investigadores han encontrado algunas de esas mutaciones en variantes que ya circulan en personas infectadas, lo que genera nuevas preocupaciones de que los médicos pronto podrían perder una de sus terápias para combatir el COVID-19.
En conjunto, los estudios muestran que “cuando se ejerce presión sobre el virus, se escapa”, Aunque las mutaciones recientemente identificadas aún no se han generalizado, muchos científicos creen que es solo cuestión de tiempo.
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Los estudios de resistencia se suman a otras preocupaciones recientes sobre Paxlovid, que en los Estados Unidos sigue restringido para su uso en personas con factores de riesgo que las hacen más propensas a desarrollar COVID-19 grave. Confirmando los informes anecdóticos ampliamente informados por los medios, varios estudios han encontrado que un porcentaje de personas infectadas que reciben el tratamiento normal de 5 días inicialmente se sienten mejor, solo para que sus síntomas regresen con más fuerza. Y han aumentado las dudas sobre si Paxlovid ayuda a quienes no tienen un alto riesgo de contraer una enfermedad grave: Pfizer detuvo a principios de este mes un gran ensayo del medicamento en pacientes con COVID-19 de riesgo estándar porque no mostraba una protección estadísticamente significativa contra la muerte o hospitalización.
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la autorización de uso de emergencia para Paxlovid en diciembre de 2021. El medicamento consiste en nirmatrelvir, el antiviral activo, y ritonavir, un compuesto que retarda la descomposición de nirmatrelvir en el cuerpo. Debido a los cuellos de botella en la fabricación de nirmatrelvir, la implementación de Paxlovid fue lenta: los médicos en los Estados Unidos emitieron solo 40 000 recetas o menos por semana hasta mediados de abril. Desde entonces, las recetas han aumentado a más de 160 000 por semana, según las últimas cifras de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
Ese aumento crea una presión selectiva sobre el virus, favoreciendo las mutaciones que lo ayudan a sobrevivir en presencia de la droga. Y debido a que cada persona infectada produce billones de copias del SARS-CoV-2, el virus tiene muchas oportunidades para probar diferentes mutaciones a medida que se replica.
El nirmatrelvir evita que la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro) corte una molécula precursora larga fabricada por el virus en proteínas activas más cortas, un paso esencial en la reproducción del SARS-CoV-2. En febrero, los investigadores de Pfizer informaron en JBC Accelerated Communications que el nirmaterlvir seguía siendo efectivo para detener la actividad de Mpro en múltiples variantes del SARS-CoV-2, incluidas Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda y Omicron, así como la cepa original.
Sin embargo, los estudios recientes sugieren que el virus está a punto de desarrollar resistencia, un destino que le sucede a muchos medicamentos antivirales. Dos preprints publicados en bioRxiv el 7 de junio, por ejemplo, muestran que el SARS-coV-2 cultivado en el laboratorio adquiere rápidamente la capacidad de evitar el ataque del nirmatrelvir. Dos grupos de investigación cultivaron de forma independiente el coronavirus con niveles bajos de nirmatrelvir, matando algunos pero no todos los virus. Dichas pruebas están destinadas a simular lo que podría suceder en una persona infectada que no toma el régimen completo del medicamento o en un paciente inmunocomprometido que tiene problemas para eliminar el virus.
Uno de esos estudios, dirigido por Dirk Jochmans, virólogo de KU Leuven en Bélgica, encontró que después de 12 rondas de tratamiento con nirmatrelvir, el SARS-CoV-2 acumuló tres mutaciones, en las posiciones 50, 166 y 167 en la cadena de aminoácidos. que componen Mpro, que redujo 20 veces la susceptibilidad del virus al nirmatrelvir, según lo determinado por la dosis de fármaco requerida para matar la mitad del virus en una muestra. El otro estudio, dirigido por Judith Margarete Gottwein, viróloga de la Universidad de Copenhague, también detectó posibles mutaciones que confieren resistencia en las posiciones 50 y 166 de Mpro. Cuando esas mutaciones ocurrieron juntas, el virus fue 80 veces menos susceptible al nirmatrelvir.
De hecho, algunas de estas mutaciones ya están en personas infectadas con SARS-CoV-2, según el trabajo de Adam Godzik, experto en bioinformática de la Universidad de California, Riverside. Godzik y sus colegas examinaron la base de datos GISAID, un catálogo de más de 10 millones de genomas de SARS-CoV-2 secuenciados de virus aislados de personas infectadas, en busca de cambios de aminoácidos en las posiciones de Mpro cerca de donde se une el nirmatrelvir. En un reporte en bioRxiv publicada el 30 de mayo, informaron que las mutaciones en los aminoácidos 166 y 167, dos de las mutaciones de resistencia señaladas por el grupo belga, ya estaban en virus que circulaban entre las personas. Debido a que estas mutaciones ocurrieron antes del uso generalizado de Paxlovid, probablemente ocurrieron al azar, dice Godzik. Sin embargo, agrega, revelan que la enzima tiene cierta flexibilidad en estas posiciones que podrían ayudar al virus a evitar el fármaco.Y la lista de posibles mutaciones de resistencia sigue creciendo.
En un artículo publicado ayer en bioRxiv, Jun Wang, químico médico de la Universidad de Rutgers y sus colegas informan 66 mutaciones comunes en Mpro cerca del sitio de unión de nirmatrelvir. Al igual que el equipo de Godzik, escanearon la base de datos GISAID para encontrar versiones alteradas de la proteasa, pero luego fueron un paso más allá.
Al agregar el gen para cada una de estas variantes de Mpro a la bacteria Escherichia coli, crearon suministros de enzimas para pruebas adicionales: primero para determinar si cada variante aún cumplía con las funciones esenciales de cortar proteínas virales y segundo para determinar si las mutaciones permitían Mpro para resistir nirmatrelvir. Once de las 66 variantes conservaron la función de la proteasa (las otras la deterioraron) y cinco de las 11 fueron resistentes al nirmatrelvir, lo que requirió al menos un aumento de 10 veces en el fármaco para eliminar la mitad del virus en la muestra. Una de esas variantes tenía una mutación de resistencia vista anteriormente, en la posición 166, pero las otras cuatro tenían soluciones alternativas novedosas en las posiciones 144, 165, 172 y 192. El resultado final de todo este trabajo, dice Wang: «Es solo una cuestión de tiempo antes de que veamos emerger la resistencia generalizada”.
Entonces, ¿por qué no ha sucedido ya? Una posibilidad es que no haya suficientes personas que hayan tomado Paxlovid todavía para obligar al virus a mutar.
Como es de esperarse, Pfizer dice que su régimen Paxlovid puede prevenir la resistencia. Los pacientes solo toman el medicamento por un período corto y, por lo general, reciben una dosis «muchas veces más alta» que la requerida para evitar que el virus se replique en las células, lo que minimiza las oportunidades de que el virus mute, dice Kit Longley, un portavoz de la compañía.
Dar a los pacientes múltiples antivirales podría ayudar a prevenir la resistencia al dificultar que el virus evolucione en diferentes compuestos al mismo tiempo, una estrategia que ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de otros virus, incluidos el VIH y la hepatitis C. En este contexto,ver más adelante sobre la efectividad de La Tripleta para tratamiento de Covid-19. Otros dos antivirales contra el SARS-CoV-2 están autorizados en Estados Unidos, pero tienen inconvenientes. El otro fármaco oral, molnupiravir, ha demostrado ser considerablemente menos eficaz que Paxlovid y ha generado preocupaciones de seguridad porque induce mutaciones genéticas aleatorias en el virus, que normalmente impiden que se replique,que podrían generar nuevas variantes peligrosas, como lo advirtieron muchos científicos.
Remdesivir, que interfiere con la capacidad del virus para copiar su genoma, se ha demostrado que no es eficaz en el tratamiento del Covid-19 en pacientes hospitalizados, a pesar de la enorme propaganda y de la facilidad con la que la FDA agilizó el permiso de emergencia para su uso!
Numerosos investigadores, incluidos representantes de la iniciativa sin fines de lucro Drugs for Neglected Diseases Initiative, se han quejado de que Pfizer no ha hecho que Paxlovid esté fácilmente disponible para ensayos de terápias combinadas. La compañía ha dicho que planeaba hacer esos estudios ella misma, aunque algunos naturalmente se muestran escépticos.
En contraste con la facilidad y benevolencia de la FDA en la aceptación del Remdesivir , Molnuparivir y Paxlovid,[ todos tienen en común ser producidos por grandes compañías farmacéuticas con un enorme poder de lobbying y económico sobre el congreso y FDA],
la Nitazoxanida (uno de los compuestos de La Tripleta) cuya efectividad viricida se ha demostrado por más de 12 estudios independientes ,y cuya submisión para aprobación de emergencia fué hecha casi al mismo tiempo que Molnuparivir y Paxlovid, fué incomprensiblemente puesta en espera por la FDA hasta el dia de hoy ( testimonio textual y personal del Prof. J.F. Rossignol decubridor de la Nitazoxanida y CEO de la empresa productora de Nitazoxanida a nivel mundial). C’est là vie dirían los franceses.
Es pertinente indicar aquí que La Tripleta para tratamiento del COVID-19 descubierta en Santa Cruz de La Sierra y publicado en medios científicos internacionales ( J.Immunobiology 6:4,2021), ha sido efectiva en miles de personas infectadas con COVID-19 en México, Brasil, Argentina, Perú, África, India, Taiwan y Bolivia.
La Tripleta se ha utilizado en embarazadas, y en personas desde los 12 años de edad hasta los 91 años, mostrando una efectividad mayor del 95.8% hasta el día de hoy. Ya desde su concepción La Tripleta fué concebida no sólo por su potencial terapéutico, sinó que por el mecanismo de acción de sus componentes hacía muy difícil la aparición de cepas resistentes del SARSCoV-2 a este tratamiento ( leer discusión en J. Immunobiology 6:4,2021), que se constata correcto hasta el día de hoy.
Hasta que haya más medicamentos antivirales disponibles, Paxlovid permanecerá en el mercado, lo que genera temores de que tarde o temprano perderá actividad contra el virus. Cuando son presionados por un solo antiviral, los virus generalmente encuentran una forma de eludir la droga. “Si puede suceder, sucederá”. Y al menos según los últimos resultados de laboratorio, no es si puede suceder sinó cuando habrá resistencia generalizada a este fármaco. Tal como sucedió con el Remdesivir cuyo uso literalmente se empujó por todos los medios , sin importar su exagerado costo y datos claros de su mínima efectividad, hasta que al final se aceptó que no sirve, claro después de ganar millones de dólares; la historia del Paxlovid parece que seguirá un destino similar, claro una vez que ganaron millones de dólares, como es lo habitual. Qué importa toda la gente que vende lo que puede para que uno de los suyos pueda acceder a estas “medicinas salvadoras”; reciben ellos “refund” por estos engaños?, no por supuesto que no.