Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
El vitíligo afecta del 0,5 al 2% de la población mundial. Esta enfermedad autoinmune crónica se manifiesta como parches blanquecinos en la piel , causados por la muerte local de los melanocitos productores de pigmento. El alcance y la carga percibida de la enfermedad varían, pero las lesiones que afectan la cara y las manos en personas con piel más oscura pueden ser gravemente estigmatizantes(1). El pronóstico del vitíligo es difícil de predecir porque el resultado de la enfermedad se ve afectado por factores ambientales y genéticos. Todavía no se dispone de tratamientos eficaces que induzcan la remisión o la curación a largo plazo, y aunque el uso tópico del fármaco inmunosupresor tacrolimus o la fototerápia ultravioleta B (UVB)2 pueden mejorar las lesiones que afectan a la cara, las lesiones en las manos y los pies son notoriamente difíciles de tratar. La falta de tratamientos efectivos y la ausencia de síntomas de inflamación aguda (por ejemplo, dolor o picazón) ha resultado en un acceso limitado a consultas en clínicas especializadas en dermatología.
Una característica llamativa de las enfermedades de la piel inmunomediadas es la aparición focal de características inmunopatológicas en distintos sitios. En el vitíligo, los linfocitos T residentes en la piel que producen interferón-γ y eliminan los melanocitos se acumulan en las lesiones despigmentadas(3,4). Estos linfocitos T patógenos tienen la capacidad de mantener las características patológicas durante un período de muchos años; en consecuencia, las estratégias para eliminar o reducir la actividad de estas células T son atractivas. La vía de señalización de la quinasa Janus (JAK) es clave para la activación de las células T, y los transductores de señales de citoquinas a través de la vía del transductor de señales y activador de la transcripción (STAT) de JAK tienen un papel fundamental en la activación y polarización de las células T productoras de interferón-γ. Por lo tanto, la modulación de la vía de señalización JAK puede proporcionar un objetivo viable para el tratamiento del vitíligo. Un ensayo clínico de fase 2 de la aplicación tópica de los inhibidores de la cinasa 1 (JAK1) y 2 (JAK2) de Janus mostró signos prometedores de reversión de las características inmunopatológicas en los sitios afectados de la piel(5).
Rosmarin y sus colegas ( 6) reportan resultados sobre dos ensayos clínicos aleatorizados de fase 3 de la aplicación tópica de ruxolitinib en pacientes con vitiligo, (TRuE-V2). Ambos ensayos probaron la eficacia del tratamiento tópico con el inhibidor de JAK1 y JAK2, ruxolitinib, en personas con vitíligo en América del Norte y Europa(6). El criterio principal de valoración fue una disminución (mejoría) de al menos un 75 % en la pigmentación facial después de 24 semanas de tratamiento. En total, se incluyeron 674 pacientes en los dos ensayos, con 450 pacientes que recibieron tratamiento activo y 224 pacientes que recibieron placebo. Se observó un evento de punto final primario en aproximadamente el 30 % de los pacientes que recibieron crema de ruxolitinib, similar a la eficacia esperada del tratamiento con fototerapia UVB de banda estrecha o tacrolimus tópico. Los autores también notaron que después de 52 semanas de tratamiento, hasta el 50 % de los pacientes tuvieron un evento de punto final primario, lo que indica que la aplicación tópica de ruxolitinib ganó potencia con el tiempo. Estos ensayos muestran que ruxolitinib es al menos tan bueno como los tratamientos actualmente disponibles para el vitíligo y ya ha llevado a la FDA a aprobar ruxolitinib para el tratamiento del vitíligo. Optar por el tratamiento tópico es atractivo porque se dirige directamente a los sitios afectados y reduce el riesgo de efectos sistémicos en el sistema inmunitario durante el tratamiento a largo plazo con fármacos inmunomoduladores.
En los ensayos actuales, la eficacia del tratamiento se evaluó después de 6 a 12 meses, lo que destaca la lenta tasa de repigmentación. Solo los pacientes bien informados y motivados tendrán la paciencia para continuar el tratamiento durante un período tan prolongado con una respuesta esperada al tratamiento del 30 al 50 %. Dada la lenta tasa de repigmentación, será importante explorar posibles estudios de biomarcadores para ayudar a mejorar el tratamiento e identificar a los pacientes que probablemente tengan una respuesta. También será de interés realizar más estudios para investigar si las terapias combinadas (p. ej., la combinación de ruxolitinib tópico con fototerapia UVB de banda estrecha)(7)proporcionarán resultados de tratamiento más rápidos y una remisión más prolongada. Además, será importante determinar cómo afecta ruxolitinib al grupo de células T residentes en la piel a largo plazo y explorar cuánto tiempo permanecen los pacientes en remisión después de un tratamiento exitoso. Los experimentos en animales han demostrado que, aunque el ruxolitinib puede revertir la pigmentación en modelos murinos de vitíligo, las células T patógenas sobreviven al tratamiento y pueden conducir a recaídas y recurrencias de la enfermedad (8)
Finalmente, con respecto al desafío de controlar el vitíligo en personas de color y el grave costo que esta enfermedad tiene en la calidad de sus vidas, los ensayos futuros deben hacer un mejor trabajo para lograr cohortes de pacientes verdaderamente representativas mediante el reclutamiento de un mayor número de pacientes negros en los Estados Unidos. La inclusión de sitios de prueba en países donde el vitíligo puede ser gravemente estigmatizante (p. ej., India) también será importante para probar el efecto de los medicamentos inmunomoduladores en áreas con una carga diferente de enfermedades infecciosas. A pesar de estas limitaciones, ya la luz del revolucionario desarrollo de fármacos inmunomoduladores disponibles para el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis atópica, los pacientes con vitíligo finalmente tienen la esperanza de tratamientos eficaces, con varios fármacos inmunomoduladores nuevos en diferentes fases de ensayos clínicos.
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Referencias Bibliográficas
- Ezzedine K, Eleftheriadou V, Jones H, et al. Psychosocial effects of vitiligo: a systematic literature review. Am J Clin Dermatol 2021;22:757-774.
- Mohammad TF, Al-Jamal M, Hamzavi IH, et al. The Vitiligo Working Group recommendations for narrowband ultraviolet B light phototherapy treatment of vitiligo. J Am Acad Dermatol 2017;76:879-888.
- Cheuk S, Schlums H, Gallais Sérézal I, et al. CD49a expression defines tissue-resident CD8+ T cells poised for cytotoxic function in human skin. Immunity 2017;46:287-300.
- Frisoli ML, Essien K, Harris JE. Vitiligo: mechanisms of pathogenesis and treatment. Annu Rev Immunol 2020;38:621-648.
- Craiglow BG, King BA. Tofacitinib citrate for the treatment of vitiligo: a pathogenesis-directed therapy. JAMA Dermatol 2015;151:1110-1112.
- Rosmarin D, Passeron T, Pandya AG, et al. Two phase 3, randomized, controlled trials of ruxolitinib cream for vitiligo. N Engl J Med 2022;387:1445-1455.
- Phan K, Phan S, Shumack S, Gupta M. Repigmentation in vitiligo using janus kinase (JAK) inhibitors with phototherapy: systematic review and meta-analysis. J Dermatolog Treat 2022;33:173-177.
- Azzolino V, Zapata L Jr, Garg M, et al. Jak inhibitors reverse vitiligo in mice but do not deplete skin resident memory T cells. J Invest Dermatol 2021;141(1):182-184.e1.