Las personas sin deterioro cognitivo con PET positivo para amiloide y tau tienen un alto riesgo de deterioro cognitivo y demencia a corto plazo

La enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza neuropatológicamente por la presencia de placas de amiloide-β (Αβ) y ovillos neurofibrilares de tau. Aunque los dos criterios de diagnóstico mejor establecidos para la AD reconocen la importancia de la patología Αβ y tau en la patogenia de la AD, una distinción importante es que los criterios del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA) definen la AD por sus características biológicas ( es decir, la presencia de Αβ y patología tau) independientemente del síndrome clínico, mientras que los criterios del International Working Group (IWG) requieren la presencia de deterioro cognitivo objetivo [deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia] junto con biomarcadores de AD positivos. En consecuencia, existe un desacuerdo fundamental entre los criterios sobre la nomenclatura de las personas sin deterioro cognitivo que albergan una o ambas características neuropatológicas distintivas de la AD. Por ejemplo, un individuo sin deterioro cognitivo con biomarcadores Αβ (Α+) y tau (T+) positivos se clasifica como ‘AD preclínica’ según los criterios del NIA-AA2, mientras que los criterios del IWG etiquetarían a dicho individuo como ‘en riesgo de progresión a AD’. (Figura 1).

Aparte de las diferencias filosóficas (por ejemplo, según los criterios del IWG, el término AD debe restringirse a las personas sintomáticas), la discrepancia entre el NIA-AA y el IWG puede explicarse por al menos dos factores. En primer lugar, de acuerdo con los criterios del IWG, los biomarcadores Αβ y tau actualmente disponibles muestran una «precisión predictiva baja» para el desarrollo de síntomas cognitivos. Para los biomarcadores Αβ solos, este puede ser el caso, aunque los estudios PET con seguimientos prolongados (aproximadamente 10 años) indican un riesgo sustancial asociado con Αβ de deterioro cognitivo6, demencia y muerte. Sin embargo, para los biomarcadores tau, los correlatos clinicopatológicos son mucho más fuertes que para los biomarcadores Αβ, incluso en individuos asintomáticos.



En segundo lugar, la mayoría de los estudios de pronóstico hasta la fecha se basan en biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) de los niveles de fosfo-tau soluble, que es un marcador temprano de la patología de la AD. Por el contrario, la técnica PET de tau introducida más recientemente mide cambios patológicos más avanzados ya que captura agregados de tau insolubles. Aunque la positividad de tau PET en el neocórtex es relativamente rara entre individuos sin deterioro cognitivo (aproximadamente 5-10%), su presencia está fuertemente asociada con peores resultados  cognitivos transversales y longitudinales . Sin embargo, faltan estudios longitudinales a gran escala con combinaciones de perfiles de biomarcadores PET amiloide y PET tau como predictores de progresión clínica entre individuos sin deterioro cognitivo.

Además de abordar las diferencias entre los criterios NIA-AA e IWG, la detección temprana de los cambios patológicos de la AD puede ser clave para futuras intervenciones con tratamientos modificadores de la enfermedad, ya que es muy probable que estos sean rentables y muestren la relación beneficio versus riesgo más favorable cuando se dirige específicamente a poblaciones preclínicas con AD que tienen más probabilidades de experimentar un deterioro cognitivo sustancial a corto plazo (es decir, de 3 a 5 años).

El objetivo del estudio multicéntrico reportado por Ossenkoppele y colaboradores ([Nat Med 28, 2381-2387 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02049-x] fue examinar la progresión clínica a MCI o demencia y evaluar el deterioro cognitivo en individuos sin deterioro cognitivo con diferentes perfiles de biomarcadores Αβ (A) y tau (T) según lo definido por PET al inicio del estudio. Dividieron a los individuos A+T+ en grupos T+ del lóbulo temporal medial (MTL) solo (A+TMTL+) y neocortical temporal (A+TNEO-T+) para investigar adicionalmente el impacto de los cambios patológicos de tau más avanzados en la progresión clínica.

Para examinar si las personas sin deterioro cognitivo con PET positivo para amiloide y tau están destinadas a declinar, realizaron un estudio multicéntrico con 1325 participantes con aproximadamente 3,5 años, en promedio, de datos de seguimiento clínico disponibles.

Descubrieron que los individuos A+TNEO-T+ y A+TMTL+ sin deterioro cognitivo tenían un riesgo claramente mayor de desarrollo futuro de DCL y demencia por todas las causas y mostraban trayectorias empinadas de deterioro cognitivo. Por lo tanto, la evidencia de patología de AD avanzada proporcionada por PET amiloide y tau está fuertemente asociada con la progresión clínica a corto plazo en individuos inicialmente sin deterioro cognitivo. Esto respalda la clasificación basada en criterios de NIA-AA de individuos sin deterioro cognitivo A+T+ como ‘AD preclínica’, especialmente cuando ‘T’ se define por PET. Considerar A+T+ simplemente como un factor de riesgo, y no una enfermedad manifiesta, puede ser una gran subestimación de su malignidad.

Aunque el grupo A+TNEO-T+ tenía un mayor riesgo de progresión a demencia por todas las causas en comparación con el grupo A+TMTL+, no hubo diferencias en el riesgo de progresión a DCL. Una posible explicación es que los cambios patológicos de tau en el MTL pueden causar una pérdida de memoria lo suficientemente grave como para clasificar a un individuo como MCI (pero no demencia), mientras que podría ser necesaria una patología de tau generalizada en la neocorteza para producir un síndrome de demencia. Apoyando esta hipótesis, los autores encontraron que el grupo A+TNEO-T+ exhibió una disminución más rápida en la cognición global, la memoria semántica y la función ejecutiva cronometrada, pero no en la función de memoria episódica retrasada en comparación con el grupo A+TMTL+ (Fig. 1c-e).

Otro hallazgo importante fué la mayor tasa de progresión clínica para ambos grupos A+T+ en comparación con el grupo A+T−, con HR de hasta 7,9 y 26,7 para la progresión a DCL y demencia por todas las causas, respectivamente. Esto indica que entre los individuos sin deterioro cognitivo A+, que presumiblemente ya están en el continuo patológico de AD, la coexistencia de cambios patológicos tau en el MTL y/o el neocórtex representa un riesgo  adicional sustancial de deterioro cognitivo a corto plazo. Sin embargo, una proporción del grupo A+T+ permaneció cognitivamente intacta después de aproximadamente 3,5 años de seguimiento, lo que destaca las tasas variables de deterioro cognitivo, incluso entre las personas que tienen el mayor riesgo de deterioro en función de su perfil de biomarcadores de AD. Esto posiblemente representa individuos altamente resilientes debido a una composición genética favorable y/o un estilo de vida saludable. Alternativamente, estos no progresores pueden albergar menos factores adicionales además de la patología Aβ y tau, por ejemplo, pérdida sináptica, o neuroinflamación, lo que resulta en una atenuación de su deterioro cognitivo. Por lo tanto, es necesario investigar tanto la resiliencia como los factores de riesgo para optimizar los modelos de predicción futuros.

Las principales fortalezas de este estudio incluyen el conjunto de datos multicéntrico a gran escala con PET de amiloide disponible, PET de tau y datos clínicos y cognitivos longitudinales, que  permitieron estimar con precisión el riesgo relativo de los diferentes grupos de AD en términos de progresión clínica y deterioro cognitivo.

Este estudio también tiene limitaciones. En primer lugar, existen desafíos inherentes debido al diseño del estudio multicéntrico, como la combinación y armonización de datos, diferentes trazadores de PET amiloide y tau y diferencias en los protocolos de adquisición de PET. Además, se utilizaron diferentes pruebas neuropsicológicas como subcomponentes de mPACC5 en las cohortes y estas diferencias podrían afectar la puntuación general de mPACC5.  En segundo lugar, el número de eventos (es decir, la progresión a DCL y especialmente a la demencia) fue relativamente bajo.

En resumen, la evidencia de cambios patológicos avanzados de la enfermedad de Alzheimer proporcionados por una combinación de exámenes PET anormales de amiloide y tau está fuertemente asociada con el deterioro cognitivo a corto plazo (es decir, de 3 a 5 años) en individuos sin deterioro cognitivo y, por lo tanto, es de gran relevancia clínica.

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.