Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Si bien los inhibidores de puntos de control inmunitarios son efectivos para reactivar la inmunidad tumoral en algunos tipos de cáncer como el melanoma,cáncer rectal (inmunoterápia con anticuerpos contra PD-1,CTLA4), muchos otros cánceres sólidos, incluido el cáncer de mama, siguen sin responder en gran medida. Comprender cómo los cánceres que no responden evaden la inmunidad y si esto ocurre a nivel clonal mejorará el diseño inmunoterapéutico.
La inmunoedición (el proceso mediante el cual las células cancerosas evaden el sistema inmunitario) se produce cuando las células cancerosas que son más inmunogénicas se eliminan selectivamente, lo que dá como resultado una población de células cancerosas menos inmunogénicas que pueden expandirse. En un reciente estudio, Baldwin y colaboradores( Nat Commun 13, 6539 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34041-) utilizaron un método de código de barras de DNA para analizar la inmunoedición in vivo.
Al observar tanto los tumores primarios como las metástasis, los investigadores se preguntaron si la resistencia a la inhibición del punto de control inmunitario se desarrolla a partir de poblaciones de células preexistentes o generadas de novo.
Los hallazgos muestran que algunas células cancerosas pueden implementar mecanismos paralelos para evadir las defensas del sistema inmunitario y resistir el tratamiento con Inmunoterápia. Las poblaciones de células preexistentes se seleccionan en el sitio primario, las metástasis y en el contexto de la Inmunoterápia.
Al aislar clones resistentes a la Inmunoterápia, el equipo encontró que múltiples mecanismos de evasión inmune se mantienen simultáneamente en los tumores. Además, el análisis transcriptómico reveló una firma genética común asociada con una supervivencia deficiente en dos cohortes de cáncer de mama de tipo basal.
Se sabe que el cáncer de mama normalmente no responde bien a la Inmunoterápia, y los autores investigaron si existe un mecanismo intrínseco que permita a las células del cáncer de mama escapar del sistema inmunitario. Encontraron que hay células cancerosas raras capaces de escapar del sistema inmunitario y escapar del tratamiento con Inmunoterápia.
Los investigadores utilizaron códigos de barras para rastrear las células de cáncer de mama de ratón durante la inmunoedición y determinar los perfiles transcripcionales clonales que permiten la evasión inmune después de la Inmunoterápia anti-PD1 más anti-CTLA4.
También encontraron que la diversidad clonal está significativamente restringida por el tratamiento de Inmunoterápia tanto en tumores primarios como en metástasis, lo que demuestra la selección de poblaciones de células de cáncer de mama preexistentes y la inmunoedición continúa durante la metástasis y el tratamiento. Descubrieron que los clones resistentes a la Inmunoterápia expresan una firma genética común asociada con una supervivencia muy baja de las cohortes de pacientes con cáncer de mama de tipo basal
El equipo encontró que incluso antes del tratamiento, las células cancerosas se habían diversificado. Algunas células ya habían adquirido la capacidad de evadir la inmunidad, lo que significa que tienen una capacidad innata para escapar del sistema inmunitario.
Las células parecen hacer esto con enfoques paralelos. Una forma es suprimir la acción de los linfocitos T citotóxicos, que normalmente destruirían las células dañinas. El otro es reducir la expresión de MHC I en las células, que actúan como una bandera para que el sistema inmunitario reconozca las células dañinas.
En síntesis, este estudio ha demostrado que la inmunoedición ocurre a nivel clonal en tumores primarios y que la segunda ronda de inmunoedición ocurre durante la metástasis. Las Inmunoterápias mejoraron drásticamente la inmunoedición, pero las poblaciones resistentes preexistentes aún eran responsables de la recaída.
La gran reducción en la diversidad clonal después de la Inmunoterápia en el modelo 4T1, que se sabe que responde mal a la Inmunoterápia, sugiere que las ligeras mejoras a través de la terápia combinada podrían eliminar los clones restantes y conducir a mejoras dramáticas en la supervivencia.
Al aislar clones resistentes a la Inmunoterápia y caracterizarlos, identificaron vías de evasión inmune comunes y distintas. Se anticipa que a través de las vías de orientación identificadas en este estudio, en particular las vías comunes, será posible reducir aún más la cantidad de clones resistentes y mejorar la eficacia de las Inmunoterápia.
La mayoría de las células tumorales desaparecen cuando el sistema inmunitario se activa, pero una pequeña proporción sigue creciendo y expandiéndose. Los tumores siguen evolucionando y diversificándose, y la acción del sistema inmunitario o el tratamiento como la quimioterápia es como podar un árbol: “las células cancerosas se eliminan, pero las ramas restantes del árbol continúan creciendo”.
Cada cinta de color representa un código de barras de ADN. A medida que el tumor evoluciona, algunas células cancerosas llegan a dominar el tumor, como se muestra en las cintas anaranjadas y rojas. Esto demuestra que estas células cancerosas tienen una capacidad preexistente para escapar del sistema inmunitario y pueden seguir creciendo, incluso después del tratamiento.
El método de código de barras de ADN permitió a los investigadores rastrear la progresión de las células tumorales a lo largo del tiempo.