Una gran cantidad de evidencia sugiere que la primera infección con SARS-CoV-2 se asocia con un mayor riesgo de muerte aguda y postaguda y secuelas en los sistemas de órganos pulmonares y extrapulmonares. Sin embargo, muchas personas en todo el mundo están experimentando infecciones repetidas (reinfecciones) por SARS-CoV-2. Los estudios epidemiológicos previos de reinfección por SARS-CoV-2 se han limitado a investigaciones del riesgo de contraer una reinfección y la evaluación comparativa de las diferencias de riesgo de hospitalización o muerte entre la primera y la segunda infección por SARS-CoV-2 durante su fase aguda. No está claro si la reinfección aumenta el riesgo incurrido después de la primera infección y en qué medida (es decir, la evaluación del riesgo de reinfección frente a no reinfección). Tampoco se sabe si la reinfección contribuye al aumento del riesgo de secuelas agudas y postagudas.
Abordar estas preguntas tiene amplias implicaciones para la salud pública, ya que informará si se deben implementar estratégias para prevenir o reducir el riesgo de reinfección.
Bowe y colaboradores[Nat Med 28, 2398-2405 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02051-3], utilizaron la base de datos electrónica de atención médica del Departamento de Veteranos de EE. UU. para abordar la cuestión de si la reinfección por SARS-CoV-2 se suma a los riesgos para la salud asociados con una primera infección por SARS-CoV-2.
Caracterizaron los riesgos y las cargas a los 6 meses de una variedad de resultados pre-especificados en una cohorte de personas que experimentaron una reinfección por SARS-CoV-2 en comparación con aquellas sin reinfección, caracterizaron los resultados de riesgos agudos y postagudos en personas que tuvieron reinfección y finalmente estimaron los riesgos acumulativos y las cargas de un año asociadas con una, dos, tres o más infecciones en comparación con una cohorte de control no infectada.
Hubo 443.588 participantes de la cohorte sin reinfección por SARS-CoV-2 (sólo una única infección por SARS-CoV-2) y 40.947 participantes con reinfección por SARS-CoV-2 (dos o más infecciones) ( figura 1); 5.334.729 participantes sin registro de infección positiva por SARS-CoV-2 estaban en el grupo de control no infectado.
Entre los que tenían reinfección, 37.997 (92,8%) personas tenían dos infecciones, 2.572 (6,3%) personas tenían tres infecciones y 378 (0,9%) personas tenían cuatro o más infecciones. La mediana de distribución de tiempo entre la primera y la segunda infección fue de 191 dias (rango intercuartílico (RIC) = 127-330) y entre la segunda y la tercera fue de 158 dias (RIC = 115-228).
Para obtener una mejor comprensión de si la reinfección agrega riesgo, primero realizaron análisis para examinar los riesgos de mortalidad por todas las causas, hospitalización y un conjunto de resultados pre-especificados en personas que tenían reinfección en comparación con aquellas sin reinfección.
Proporcionan dos medidas de riesgo: (1) estimaron los HR ajustados de un conjunto de resultados pre-especificados de incidentes que comparan personas que tuvieron reinfección versus ninguna reinfección y (2) estimaron la carga excesiva ajustada de cada resultado por 1,000 personas, 6 meses después de reinfección por SARS- CoV-2 sobre la base de la diferencia entre la tasa de incidencia estimada en individuos que tenían reinfección y no reinfección.
El seguimiento comenzó en el momento de la reinfección, donde la reinfección se definió como una prueba positiva de SARS-CoV-2 al menos 90 dias después de la prueba positiva inicial; este marco de tiempo de 90 dias se especificó para reducir la probabilidad de que una prueba positiva estuviera relacionada con la primera infección. La evaluación de las diferencias medias estandarizadas de las características de los participantes (de los dominios de datos, incluidos los diagnósticos, los medicamentos y los resultados de las pruebas de laboratorio) después de la aplicación de la ponderación mostró que estaban bien equilibradas en cada análisis de los resultados de los incidentes.
Examinaron si el riesgo de secuelas de la reinfección por SARS-CoV-2 estaba presente en las fases aguda y postaguda de la reinfección. Para esto hicieron un análisis que examina el riesgo y la carga desde el momento de la reinfección hasta 180 dias después en incrementos de 30 días. En comparación con los que no tenían reinfección, los que tenían reinfección presentaban un mayor riesgo y una carga excesiva de mortalidad por todas las causas, hospitalización y al menos una secuela en las fases aguda y postaguda de la reinfección. Los riesgos y las cargas excesivas de mortalidad por todas las causas, hospitalización y al menos una secuela durante la fase postaguda se atenuaron gradualmente con el tiempo, pero permanecieron evidentes incluso 6 meses después de la reinfección (Fig. 3 ). El exámen de las secuelas por sistema de órganos sugirió un mayor riesgo y una carga excesiva en todos los sistemas de órganos durante la fase aguda (Fig. 4 ). Los riesgos y las cargas persistieron en la fase postaguda de la reinfección y aún eran evidentes 6 meses después de la reinfección.
Para comprender mejor los riesgos acumulativos en los que incurren las personas con infecciones múltiples, estimaron el riesgo acumulativo y la carga de un conjunto de resultados pre-especificados en aquellos que no tuvieron una reinfección (solo tuvieron una infección) y aquellos que tuvieron dos , tres o más infecciones durante el período de 1 año después de la fase aguda de la primera infección, en comparación con un grupo de control no infectado. Hubo una asociación graduada en el sentido de que los riesgos de resultados adversos para la salud aumentaron a medida que aumentaba el número de infecciones.
En una comparación por pares de pacientes con dos infecciones versus una infección, aquellos con dos infecciones tenían un mayor riesgo de al menos una secuela (HR = 1.51, 95% IC = 1.48-1.54; carga = 151.53, 95% IC = 144.83-158.21 ); en la comparación por pares de aquellos con tres o más infecciones versus aquellos con sólo dos infecciones, aquellos con tres o más infecciones tenían un mayor riesgo de al menos una secuela (HR = 1.14, IC 95% = 1.02-1.27; carga = 45.02, 95 % IC = 7,66-80,70). Los resultados fueron consistentes cuando se examinaron la hospitalización y las secuelas por sistema de órganos .
En este estudio de 5.819.264 personas, incluidas 443.588 personas con una primera infección, 40.947 personas que tuvieron reinfección y 5.334.729 controles no infectados, se encontró que, en comparación con las personas sin reinfección, las personas con reinfección exhibieron mayores riesgos de mortalidad por todas las causas, hospitalización y varios resultados predeterminados. Los riesgos fueron evidentes en aquellos que no estaban vacunados y tenían una vacuna, dos o más vacunas antes de la reinfección.
Los riesgos fueron más pronunciados en la fase aguda pero persistieron en la fase postaguda de la reinfección, y los riesgos para todas las secuelas seguían siendo evidentes a los 6 meses. En comparación con los controles no infectados, la evaluación de los riesgos acumulativos de infección repetida mostró que el riesgo y la carga de mortalidad por todas las causas y los resultados de salud pre-especificados aumentaron de forma gradual según el número de infecciones (es decir, los riesgos fueron más bajos en personas con una infección, aumentaron en personas con dos infecciones y fueron más altos en personas con tres o más infecciones).
En conjunto, los hallazgos muestran que la reinfección aumenta aún más los riesgos de mortalidad por todas las causas y resultados adversos para la salud tanto en la fase aguda como en la postaguda de la reinfección. Los hallazgos destacan las consecuencias clínicas de la reinfección y enfatizan la importancia de prevenir la reinfección por SARS-CoV-2.
Las estimaciones sugieren que más de 500 millones de personas en todo el mundo se han infectado con el SARS-CoV-2 al menos una vez.
Para el gran y creciente número de personas que se encontraron con una primera infección, la cuestión de si una segunda infección con lleva riesgos adicionales es importante. Bowe y colegas, demostraron que la reinfección aumenta aún más los riesgos de mortalidad por todas las causas y resultados adversos para la salud tanto en la fase aguda como en la postaguda de la reinfección, lo que sugiere que para las personas que ya se infectaron una vez, la vigilancia contínua para reducir el riesgo de reinfección es muy importante para disminuir el riesgo general para la salud.
Se han planteado preguntas con respecto a si la reinfección aumenta el riesgo de COVID prolongado, el término general que abarca las secuelas postagudas de la infección por SARS-CoV-2. Los resultados de Bowe y colegas muestran que más allá de la fase aguda, la reinfección con SARS-CoV-2 contribuye a riesgos adicionales sustanciales de mortalidad por todas las causas, hospitalización y secuelas postagudas en el sistema pulmonar y en una amplia variedad de sistemas de órganos extrapulmonares.
En comparación con la ausencia de reinfección, la reinfección aportó riesgos adicionales de muerte (cociente de riesgos instantáneos (HR) = 2,17, intervalos de confianza (IC) del 95 % 1,93-2,45), hospitalización (HR = 3,32, IC del 95 % 3,13-3,51) y secuelas que incluyen enfermedades pulmonares, trastornos cardiovasculares, hematológicos, diabetes, gastrointestinales, renales, de salud mental, musculoesqueléticos y neurológicos (ver figuras).
Los riesgos eran evidentes independientemente del estado de vacunación. Los riesgos fueron más pronunciados en la fase aguda pero persistieron en la fase postaguda a los 6 meses. En comparación con los controles no infectados, los riesgos acumulativos y las cargas de infección repetida aumentaron según el número de infecciones.
Los mecanismos que sustentan los mayores riesgos de muerte y los resultados adversos para la salud en la reinfección no están completamente claros.
Se puede esperar que la exposición previa al virus reduzca hipotéticamente el riesgo de reinfección y su gravedad; sin embargo, el SARS-CoV-2 está mutando rápidamente y nuevas variantes y subvariantes reemplazan a las más antiguas cada pocos meses.
La evidencia muestra que el riesgo de reinfección es
especialmente mayor con la variante Omicron y sus subvariantes, que tienen una marcada capacidad para evadir la inmunidad de una infección previa. Cualquier protección contra una infección anterior (contra la reinfección y su gravedad) también se desvanece con el tiempo; la evidencia sugiere que la protección contra la reinfección disminuyó a medida que aumentó el tiempo desde el último evento que confirió inmunidad en personas que habían sido infectadas previamente con SARS-CoV-2, independientemente del estado de vacunación. Además, el deterioro de la salud como consecuencia de la primera infección podría dar lugar a un mayor riesgo de consecuencias adversas para la salud tras la reinfección.
Los resultados de Bowe y colegas amplían esta base de evidencia y muestran que en las personas que se reinfectan, la reinfección (en comparación con la ausencia de reinfección) aumenta aún más el riesgo tanto en la fase aguda como en la postaguda y que esto fué evidente incluso entre las personas que recibieron una vacunación completa, lo que sugiere que incluso la inmunización combinada (un híbrido) de la inmunidad natural (de una infección anterior) y la inmunidad inducida por la vacuna no anulan el riesgo de efectos adversos para la salud después de la reinfección.
La totalidad de la evidencia sugiere que las estratégias para prevenir la reinfección podrían beneficiar a las personas independientemente del historial previo de infección y el estado de vacunación.
Dada la alta probabilidad de que el SARS–CoV-2 continúe mutando y pueda seguir siendo una amenaza durante años, si no décadas, lo que conducirá a la aparición de variantes o subvariantes que podrían ser más inmunoevasivas, y dado que las reinfecciones están ocurriendo y podrían continuar ocurriendo debido a estas variantes emergentes del SARS–CoV-2 en muchos países del mundo, y dado que la reinfección contribuye a un riesgo de salud muy importante tanto en la fase aguda como en la postaguda, se necesita con urgencia una estratégia que daría como resultado vacunas que sean más duraderas, cubran una amplia gama de variantes (estratégia de vacunas a prueba de variantes), que realmente reduzcan la transmisión (y, en consecuencia, disminuir el riesgo de infección y reinfección) y por lo tanto, reducir las consecuencias tanto agudas como a largo plazo en las personas que se infectan o se reinfectan.
También se necesita aplicar con urgencia intervenciones farmacéuticas muy efectivas, como La Tripleta (J.Immunobiology 4:6,2021), en la eliminación del virus ni bien sea detectado y no farmacéuticas para disminuir tanto el riesgo de reinfección como sus consecuencias adversas para la salud.
Ronald Palacios Castrillo, M.D., PhD.