Este artículo reporta un gran descubrimiento para la profilaxis de las infecciones por los coronavirus. Encontraron que el ácido ursodeoxicólico (Ursofalk) ampliamente usado en medicina y de costo accesible, disminuye la expresión del receptor ACE2 para el virus del Covid-19, todas sus variantes y otros coronavirus, por lo tanto, previene que las células se infecten con estos virus. Ursofalk puede ser una medicina profiláctica eficiente para los coronavirus. Por la importancia de esta información, decidí compartirlo, traducirlo y editarlo para facilitar su lectura y difusión.
Brevini, T., Maes, M., Webb, G.J. et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature 615, 134–142 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0
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Resumen
La prevención de la infección por SARS-CoV-2 mediante la modulación de los receptores virales del huésped, como la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), podría representar un nuevo enfoque quimioprofiláctico para COVID-19 que complemente la vacunación. Sin embargo, los mecanismos que controlan la expresión de ACE2 siguen sin estar claros. Aquí mostramos que el receptor farnesoide X (FXR) es un regulador directo de la transcripción de ACE2 en varios tejidos afectados por COVID-19, incluidos los sistemas gastrointestinal y respiratorio. A continuación, utilizamos el compuesto de venta libre z-guggulsterona y el fármaco sin patente ácido ursodesoxicólico (UDCA) para reducir la señalización de FXR y regular a la baja la ACE2 en organoides intestinales, colangiocitos y pulmones humanos y en los tejidos correspondientes de ratones y hámsteres. Mostramos que la regulación a la baja mediada por UDCA de ACE2 reduce la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 in vitro, in vivo y en pulmones e hígados humanos perfundidos ex situ. Además, revelamos que UDCA reduce la expresión de ACE2 en el epitelio nasal en humanos. Finalmente, identificamos una correlación entre el tratamiento con UDCA y los resultados clínicos positivos después de la infección por SARS-CoV-2 utilizando datos de registro retrospectivos, y confirmamos estos hallazgos en una cohorte de validación independiente de receptores de trasplantes de hígado. En conclusión, mostramos que FXR tiene un papel en el control de la expresión de ACE2 y brindamos evidencia de que la modulación de esta vía podría ser beneficiosa para reducir la infección por SARS-CoV-2, allanando el camino para futuros ensayos clínicos.
Principal
Desde el inicio de la pandemia, el manejo de la COVID-19 ha mejorado considerablemente con el desarrollo de agentes terapéuticos, vacunas y anticuerpos monoclonales. A pesar del efecto transformador de las vacunas en las poblaciones que pueden acceder a ellas, persisten importantes desafíos de salud global. Continúan surgiendo nuevas variantes del SARS-CoV-2 y están asociadas con altas tasas de casos y una mortalidad global sustancial. Las opciones de tratamiento, como el cóctel REGN-COV2, muestran una eficacia neutralizante reducida frente a nuevas variantes; y las vacunas están restringidas por la eficacia variable, la aparición de variantes virales resistentes a la vacuna, el costo y la disponibilidad.
Uno de los mayores desafíos sigue siendo la profiláxis en grupos vulnerables y de alto riesgo, como las personas inmunodeprimidas de las que no se espera que desarrollen una respuesta adecuada a las vacunas. Los únicos agentes profilácticos para estos grupos son los anticuerpos monoclonales, que se ven obstaculizados por la propensión de la espiga viral a evolucionar para escapar de la neutralización. En particular, actualmente no hay otros agentes aprobados para la profiláxis farmacológica contra COVID-19. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de nuevos agentes profilácticos que reduzcan el riesgo de enfermedad grave, sean menos susceptibles a la resistencia viral y sean compatibles con los sistemas de atención médica en países de ingresos bajos y medios.
Los receptores virales del huésped representan objetivos terapéuticos lógicos, porque son esenciales para la entrada e infección celular del SARS-CoV-2. Entre estos, ACE2 es particularmente atractivo. ACE2 es una carboxipeptidasa transmembrana con una amplia especificidad de sustrato, incluida la angiotensina II, que actúa como el principal receptor del SARS-CoV-2. Se une directamente a las proteínas de espiga de diferentes coronavirus, con una alta afinidad por el SARS-CoV-2, lo que lo hace indispensable para la entrada viral. En consecuencia, COVID-19 afecta predominantemente a los tejidos que expresan ACE2, como los pulmones, el sistema cardiovascular, el tracto digestivo y el árbol biliar.
La modificación de la expresión de ACE2 podría impedir la entrada viral y proteger contra la infección por SARS-CoV-2 y potencialmente otros coronavirus que usan el mismo receptor. Además, debido a que ACE2 es una proteína de la célula huésped, no es probable que su expresión se vea afectada por mutaciones en el virus. Por lo tanto, las terapias que modulan la expresión de ACE2 pueden ser efectivas contra múltiples variantes de SARS-CoV-2 con una mayor barrera genética a la resistencia. Sin embargo, los mecanismos que controlan la expresión de ACE2 siguen sin estar claros.
Aquí usamos organoides de colangiocitos humanos como un sistema de prueba de principio para demostrar que el receptor de ácidos biliares FXR controla la expresión de ACE2. Mostramos que este mecanismo se aplica en varios tejidos afectados por SARS-CoV-2, incluidos los epitelios gastrointestinales y respiratorios. Posteriormente, demostramos que la supresión de la señalización de FXR, mediante el uso del fármaco aprobado UDCA o el fitoesteroide de venta libre z-guggulsterona (ZGG), reduce la expresión de ACE2 y la infección por SARS-CoV-2 in vitro y en un modelo de transmisión aérea en golden hámsters sirios.
Repetimos nuestros experimentos en pulmones e hígados humanos perfundidos ex situ y mostramos que la administración de UDCA en concentraciones fisiológicamente relevantes reduce la ACE2 y la infección viral en ambos órganos ex vivo. Luego, demostramos una reducción en los niveles de ACE2 en el epitelio nasal de voluntarios que recibieron dosis clínicamente aprobadas de UDCA. Finalmente, interrogamos a una cohorte de registro internacional de pacientes con COVID-19 y enfermedad hepática crónica, identificamos una correlación entre la terapia con UDCA y mejores resultados clínicos de COVID-19 y reproducimos estos resultados en una segunda cohorte independiente de receptores de trasplante de hígado.
UDCA puede mejorar el resultado de COVID-19
Sobre la base de estas observaciones, decidimos investigar el posible efecto del tratamiento con UDCA en en pacientes con COVID-19. Para ello analizamos los registros COVID-Hep y SECURE-Liver. Estos registros comprenden datos de pacientes con enfermedad hepática crónica (n = 1,096) que desarrollaron COVID-19, incluidos pacientes con trastornos hepáticos colestásicos que habían sido tratados con AUDC (n = 31) (Fig. 4c y Tablas complementarias 7 y 8). Observamos que, aceptando el posible sesgo de selección en el informe de casos, los pacientes que fueron tratados con UDCA tuvieron mejores resultados en comparación con los pacientes que no recibieron UDCA, incluida la reducción de la hospitalización, la admisión a unidades de cuidados intensivos y la muerte (Fig. 4d), después de coincidencia de puntuación de propensión (sin UDCA:UDCA = 5:1) para sexo, edad, diabetes, estadio de la enfermedad hepática (clase Child-Turcotte-Pugh), inmunosupresión, enfermedad pulmonar crónica y enfermedad del hígado graso no alcohólico (Fig. 4d ). Observamos que la coincidencia de puntaje de propensión no fue posible para la enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ARLD), por lo que estos pacientes fueron excluidos del análisis . Luego buscamos replicar estos resultados en una segunda cohorte de pacientes independiente. Para esto, interrogamos a los receptores de trasplantes de hígado en la cohorte de resultados y costos asociados con la enfermedad hepática (VOCAL) de los veteranos que recibieron al menos dos dosis de una vacuna de mRNA COVID-19. De 119 participantes vacunados que desarrollaron COVID-19, 24 estaban recibiendo UDCA (Tabla complementaria 9). Estos 24 participantes en UDCA se emparejaron con 72 que no estaban en UDCA (no UDCA:UDCA = 3:1) por sexo, edad, etnia, IMC, ubicación dentro de los Estados Unidos, diabetes, enfermedad pulmonar crónica, el tipo de inmunosupresión ( tratamiento con inhibidores de la calcineurina, con o sin tratamiento con antimetabolitos) y la variante dominante del SARS-CoV-2 en el momento de la infección (fig. 4e). Descubrimos que, aceptando nuevamente el potencial de sesgo de selección en la notificación de casos, los pacientes con UDCA tenían menos probabilidades de desarrollar COVID-19 moderado, grave o crítico (P = 0.026; Fig. 4f) según el Puntaje de gravedad de COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) . Durante la publicación de este manuscrito, nos enteramos de un estudio independiente que investiga la asociación entre la exposición a UDCA y los resultados de COVID-19 entre los participantes de la cohorte VOCAL con cirrosis. En este análisis, 1.607 participantes con cirrosis y exposición a UDCA fueron emparejados por puntuación de propensión con 1.607 participantes con cirrosis pero sin exposición a UDCA. Los autores encontraron, mediante regresión logística multivariable, que la exposición a AUDC se asoció con un 46 % de probabilidades reducidas de desarrollar COVID-19 (odds ratio ajustado (aOR) 0,54, intervalo de confianza (IC) del 95 % 0,41–0,71, P < 0,0001). La asociación se observó en todo el espectro de COVID-19 contra enfermedad sintomática (aOR 0,54, 95% IC 0,39–0,73, P < 0,0001), al menos moderada COVID-19 (aOR 0,51, 95% IC 0,32–0,81, P = 0,005 ) y COVID-19 grave o crítico (aOR 0,48, 95% IC 0,25–0,94, P = 0,03). Estos resultados proporcionan evidencia independiente adicional que refuerza los resultados de nuestro estudio. Juntos, los hallazgos de nuestras cohortes exploratorias y de validación sugieren que los efectos de UDCA en los resultados clínicos de COVID-19 deben investigarse más a fondo en un gran ensayo clínico prospectivo.
El hallazgo de que FXR regula ACE2 no es del todo sorprendente. Las funciones de ACE2 como chaperona molecular para el transportador de aminoácidos SLC6A19 y como peptidasa justifican su presencia en el tracto gastrointestinal y sugieren que tiene un papel en la digestión. En consecuencia, la regulación al alza de la expresión de ACE2 por FXR, que se activa con la bilis, , puede reflejar un mecanismo para aumentar los niveles de peptidasa y la absorción de aminoácidos durante la digestión. Además de su papel en el sistema gastrointestinal, FXR se expresa en múltiples órganos, incluidos los pulmones, con una amplia variedad de funciones, que van desde el metabolismo de los ácidos biliares y los lípidos hasta la homeostasis de la glucosa, la fibrosis y la inflamación. Cabe destacar que sus ligandos naturales, como los ácidos biliares y las hormonas (por ejemplo, los andrógenos), están presentes en la circulación sistémica y es target terapéutica de varios fármacos aprobados. Esta amplia expresión y función explica cómo FXR podría regular ACE2 en tejidos más allá de los del árbol biliar.
Nuestros resultados revelan el potencial de la modulación de ACE2 como tratamiento dirigido por el huésped que podría ser eficaz como profilaxis primaria y secundaria en COVID-19. Estos hallazgos concuerdan con los estudios existentes que muestran los beneficios de enfocarse en la interacción virus-huésped para el SARS-CoV-2 al nivel de ACE2 o la proteína espiga. De hecho, grandes análisis de aleatorización mendeliana en más de 7554 pacientes ingresados en el hospital con COVID-19 y más de un millón de personas de control encontraron que los niveles más altos de ACE2 estaban fuertemente correlacionados con un mayor riesgo de hospitalización relacionada con COVID-19, identificando a ACE2 como un candidato lógico para el desarrollo de fármacos en COVID-19 . Además, la extensa literatura clínica que respalda a Ronapreve y Evusheld, ambas combinaciones duales de anticuerpos monoclonales contra la proteína del pico del SARS-CoV-2, muestra la utilidad de inhibir la interacción entre la proteína de la espiga viral y la ACE2 para la profilaxis y el tratamiento en COVID-19 para variantes pre-Omicron susceptibles. Sin embargo, atacar la proteína de la espiga viral con anticuerpos monoclonales está limitado por la diversidad y la evolución de las secuencias de la espiga viral, lo que hace que muchos de estos agentes sean ineficaces contra las nuevas variantes del SARS-CoV-27. Por el contrario, apuntar a ACE2 es ventajoso por varias razones. La modulación ACE2 es un tratamiento dirigido al huésped, que no se dirige al virus. Dichos mecanismos pueden presentar una barrera más alta para la aparición de resistencia, aunque esto aún no se ha demostrado empíricamente. Además, debido a que ACE2 es un mecanismo crítico para la entrada celular, el enfoque puede ser más resistente a medida que continúan surgiendo variantes. Finalmente, ACE2 es un receptor común para múltiples coronavirus, como SARS-CoV y HCoV-NL63. Por lo tanto, la confirmación de la eficacia de esta estrategia puede proporcionar una intervención de despliegue rápido en caso de futuros brotes de coronavirus. En conjunto con nuestras propias observaciones sobre los efectos de la modulación de ACE2 para la infección por SARS-CoV-2, estos puntos indican que los moduladores de ACE2 merecen consideración como candidatos prioritarios para la evaluación clínica en los ensayos de COVID-191.
Nuestro hallazgo de que la supresión de la señalización de FXR a través de UDCA o ZGG reduce la expresión de ACE2 y limita la infección por SARS-CoV-2 identifica una aplicación clínica potencial para los inhibidores de FXR, pero también plantea algunos puntos a considerar. Primero, la activación de FXR disminuye la inflamación mediante la modulación de NF-κB en varios órganos, incluidos los pulmones, el hígado y el intestino. Por el contrario, se ha demostrado que UDCA reduce la inflamación en múltiples tejidos, incluido el pulmón, de manera independiente de FXR. Dada la compleja interacción entre FXR, UDCA e inflamación, se debe considerar cuidadosamente el equilibrio de los beneficios de la activación de FXR en términos de infección e inflamación por SARS-CoV-2. Es posible que los supresores de FXR más allá de UDCA, que carecen de efectos antiinflamatorios, sean más adecuados para la profilaxis o la intervención temprana y no estén indicados para enfermedades graves con inflamación tisular en curso. En segundo lugar, nuestro estudio sugiere que los activadores de FXR que se usan en la práctica clínica, como el ácido obeticólico, pueden aumentar el riesgo de desarrollar COVID-19 al aumentar la regulación de ACE2 en individuos sanos. Paradójicamente, en pacientes con trastornos hepáticos, el ácido obeticólico puede prevenir la COVID-19 al reducir la gravedad de la enfermedad y mejorar la colestasis, lo que resulta en una reducción neta de la actividad de FXR. Por lo tanto, se necesitan más estudios para aclarar estos puntos.
Nuestros resultados identifican a UDCA como un modulador particularmente ventajoso de los niveles de ACE2 para su uso en COVID-19. Hemos demostrado que UDCA reduce la infección por SARS-CoV-2 in vitro, in vivo y ex vivo, y que reduce la expresión de ACE2 en el epitelio nasal de voluntarios sanos. Aunque nuestros datos en animales no excluyen la posibilidad de que el UDCA retrase la transmisión del SARS-CoV-2 más allá de la duración de nuestros experimentos, los datos de nuestros pacientes muestran que esto no cambia el efecto neto de reducir la gravedad de la enfermedad, lo que hace que el UDCA sea particularmente atractivo candidato para la investigación como profilaxis farmacológica contra la infección por SARS-CoV-2. En comparación con otros agentes, como las vacunas y los monoclonales, el UDCA es fácil de administrar por vía oral, fácil de almacenar, asequible y accesible para los sistemas de salud de todo el mundo para la producción a gran escala, ya que no tiene patente. Además, UDCA es bien tolerado y tiene interacciones farmacológicas limitadas y un perfil de seguridad favorable, lo que permite que se administre durante largos períodos de tiempo. Cabe destacar que el UDCA ya se administra durante períodos prolongados para diferentes indicaciones clínicas a grupos vulnerables que se beneficiarían de la quimioprofilaxis, como las personas que han recibido trasplantes de médula ósea o de hígado (para la prevención de la enfermedad venooclusiva y para el tratamiento de la colangiopatía, respectivamente). Tiene una excelente tolerabilidad y mínimos efectos secundarios en estos grupos de pacientes, lo que demuestra la viabilidad del uso de UDCA como profilaxis farmacológica contra COVID-19 en grupos vulnerables. Sin embargo, nuestro estudio no es un ensayo clínico y, por lo tanto, no podemos excluir la posibilidad de sesgos de selección y confusión. En consecuencia, será imperativo validar estos resultados en ensayos clínicos prospectivos doble ciego y evaluar completamente el efecto de este medicamento en los niveles de ACE2 y la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2.
Finalmente, hemos demostrado que UDCA reduce los niveles de ACE2 y la infección por SARS-CoV-2 en órganos perfundidos por máquina. Este es uno de los primeros estudios para probar el efecto de un fármaco en un órgano humano entero perfundido ex situ. Este hallazgo podría resultar importante para el trasplante de órganos, especialmente dadas las preocupaciones sobre la transmisión viral perioperatoria. Además, aunque se requieren más datos para establecer definitivamente este enfoque, nuestro trabajo sienta las bases para futuros estudios que utilicen órganos perfundidos por máquina para estudios farmacológicos.
En conclusión, estos resultados validan los organoides de colangiocitos tratados con CDCA como una plataforma para el modelado de enfermedades y pruebas de fármacos contra la infección por SARS-CoV-2, identifican a FXR como un objetivo terapéutico en el manejo de COVID-19 y abren nuevas vías para la modulación de ACE2 a través de FXR para la prevención de la infección por SARS-CoV-2, así como otros virus que usan ACE2 para la entrada celular.
UDCA se asocia con niveles más bajos de ACE2 y un mejor resultado clínico en pacientes con COVID-19.
a, ChIP-qPCR en organoides de colangiocitos, que muestra que el agonista de FXR CDCA promueve la unión de FXR en el promotor ACE2, y que esto se reduce con los inhibidores de FXR (UDCA y ZGG). OSTα como control positivo; región contigua al promotor ACE2 como control negativo; n = 4 experimentos independientes; ANOVA unidireccional ajustado para comparaciones múltiples; barras, s.d. b, Representación esquemática del mecanismo sugerido para el control mediado por FXR de la expresión de ACE2 y la infección por SARS-CoV-2 en relación con e,f. c, d, qPCR ( c ) e inmunofluorescencia ( d ) que muestran los niveles de ACE2 después de la modulación de la actividad de FXR en organoides primarios de vías respiratorias, biliares e intestinales. Gen de limpieza, HMBS (también conocido como PBGD); n = 4 experimentos independientes; ANOVA de una vía; línea central, mediana; recuadro, rango intercuartílico (RIC); bigotes, gama; barras, s.d. Barras de escala amarilla, 50 μm; barras de escala de grises, 25 μm. e, qPCR cuantificando el ARN viral del SARS-CoV-2 24 h después de la infección en organoides primarios tratados con niveles fisiológicos de ácidos biliares (CDCA) en presencia o ausencia de inhibidores de FXR (UDCA y ZGG). gen de limpieza, GAPDH; n = 4 experimentos independientes; ANOVA unidireccional ajustado para comparaciones múltiples; línea central, mediana; recuadro, rango intercuartílico (RIC); bigotes, rango; barras, s.d. f, Imágenes de inmunofluorescencia que muestran la presencia de la proteína espiga del SARS-CoV-2 24 horas después de la infección en organoides correspondientes a e. Barras de escala, 25 μm. Concentración de CDCA, UDCA y ZGG, 10 μM.
Ronald Palacios Castrillo, M.D., PhD., tradujo y editó este articulo para su lectura fácil y difusión.