Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Mientras la sociedad lidia con las implicaciones sociales y éticas de la edición hereditaria del genoma, aún abundan los obstáculos técnicos.
Más de cuatro años después de que nacieran los primeros niños con genomas editados, las técnicas de edición del genoma aún no son lo suficientemente seguras para ser utilizadas en embriones humanos destinados a la reproducción, anunciaron los organizadores de la Tercera Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano al final de la reunión.
“La edición hereditaria del genoma humano sigue siendo inaceptable en este momento”, dijeron en un comunicado emitido el 8 de marzo.
“No se ha establecido la evidencia preclínica de la seguridad y eficacia de la edición hereditaria del genoma humano, ni se ha concluido la discusión social y el debate político”.
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La declaración se produjo al final de un día de discusión y debate en la reunión de Londres sobre el potencial de alterar los genomas de embriones o células reproductivas, llamadas gametos, de manera que se transmitan a las generaciones futuras.
Muchas de las charlas de la reunión se centraron en desafíos técnicos y científicos, como las consecuencias inciertas de romper ambas hebras de la doble hélice del DNA, un paso necesario en algunas formas de edición del genoma, en embriones.
Además de esos desafíos, la sociedad debe lidiar con preguntas sobre si se debe usar la tecnología. No existen marcos de gobernanza y principios éticos para el uso responsable de la edición hereditaria del genoma humano.
Efectos de la edición
Algunos investigadores han argumentado que la edición hereditaria del genoma podría ayudar a las personas que portan enfermedades genéticas a evitar transmitir esas afecciones a sus hijos.
En muchos casos, esto ya se puede hacer combinando la fertilización in vitro con la prueba de los embriones resultantes para detectar un trastorno genético determinado.
Pero esa no siempre es una opción, como cuando todos los embriones de una pareja inevitablemente heredarán el trastorno genético, o cuando todos los embriones disponibles portan los genes responsables.
Además de abordar preocupaciones más amplias sobre la ética y la justicia social, la edición de embriones requeriría una plataforma de edición del genoma segura y eficaz para minimizar las posibilidades de daño al embrión, al niño resultante y a cualquier descendiente. Sin embargo, la mayor parte de la investigación sobre la edición del genoma en embriones se ha realizado utilizando modelos animales como ratones, que podrían no reflejar con precisión lo que sucede en los embriones humanos.
Y, aunque las posibles terapias de edición del genoma se han estudiado ampliamente en células humanas adultas, los embriones podrían responder de manera diferente que las células adultas al daño en el DNA causado por algunas de las herramientas.
Solo un puñado de laboratorios ha intentado editar directamente los genomas de embriones humanos utilizando el popular sistema de edición CRISPR-Cas9, y varios de ellos presentaron resultados preocupantes en la cumbre.
La enzima Cas9 funciona rompiendo ambas hebras de DNA en un sitio designado por una pieza guía de RNA. Luego, la célula repara la ruptura, ya sea mediante el uso de un mecanismo propenso a errores que une los dos extremos, pero a veces elimina o inserta algunas letras de DNA en el proceso, o reemplazando el DNA faltante con una secuencia copiada de una plantilla proporcionada por el investigador. Las roturas de DNA creadas por Cas9 en los embriones generalmente se reparan utilizando la vía propensa a errores.
Egli y otros investigadores también informaron sobre las consecuencias de las roturas de doble cadena realizadas por Cas9. La bióloga del desarrollo Kathy Niakan, ahora en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, contó que su laboratorio descubrió que algunos embriones humanos perdían grandes regiones de cromosomas cuando se editaban con CRISPR-Cas9(1). Shoukhrat Mitalipov, biólogo reproductivo de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón en Portland, también dijo que su equipo había encontrado grandes deleciones de DNA en el sitio de edición en embriones humanos, y que es posible que estas deleciones no se detecten mediante pruebas estándar(2).
¿Pueden los embriones humanos en esta etapa realmente tolerar este tipo de intervención? preguntó Dagan Wells, un genetista reproductivo de la Universidad de Oxford, Reino Unido, quien también informó sobre las respuestas a las roturas de DNA en embriones humanos. Alrededor del 40% de los embriones en uno de sus estudios de edición del genoma no lograron reparar el DNA roto.
Más de un tercio de esos embriones continuaron desarrollándose, dijo, lo que resultó en la pérdida o ganancia de fragmentos de cromosomas en algunas células. Eso podría dañar la salud del niño si se permitiera que dichos embriones se desarrollaran más. Estos resultados son realmente una advertencia.
Mejores técnicas
Hay variaciones más nuevas de la edición CRISPR-Cas9 que no rompen ambas hebras de la hélice del DNA. La edición básica, por ejemplo, puede convertir una sola letra de DNA en otra, y una técnica llamada edición principal permite a los investigadores insertar secuencias de DNA de manera más predecible que cuando se usa CRISPR-Cas9.
Ninguno de estos métodos provoca roturas de doble cadena, pero no se han estudiado ni optimizado tan minuciosamente como las herramientas CRISPR-Cas9.
En la cumbre, el biólogo del desarrollo Yuyu Niu de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming en China informó que un tipo de editor base no causó mutaciones de DNA fuera del objetivo en embriones de macaco rhesus (Macaca mulatta), pero sí causó mutaciones de RNA no deseadas(3).
Una alternativa a la edición de embriones sería editar gametos, como óvulos y espermatozoides, o las células madre que los originan.
Esto también evitaría las preocupaciones de que los esfuerzos para editar embriones podrían no tener éxito en todas las células del embrión, lo que resultaría en una mezcla de células editadas y no editadas.
Varios investigadores en la cumbre informaron sobre el progreso hacia la generación de gametos editados en el laboratorio, pero hacerlo con células humanas destinadas a usos reproductivos aún presenta desafíos.
Los organizadores de la cumbre instaron a los investigadores a continuar explorando cada una de estas opciones, incluso cuando los legisladores y el público lidian con las restricciones que deben imponerse a la edición hereditaria del genoma.
“Todavía estamos interesados en que la investigación avance”, dijo el biólogo del desarrollo Robin Lovell-Badge del Instituto Francis Crick en Londres, quien presidió el comité organizador de la cumbre. Paralelamente, tiene que haber más debate sobre si la técnica se usa alguna vez.
Un embrión humano en la etapa de 16 células se sienta en la punta de un alfiler. Los investigadores dicen que las técnicas de edición del genoma aún no son lo suficientemente seguras para usarse en embriones destinados a la reproducción.
Referencias Bibliográficas
1.Alanis-Lobato, G. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2004832117 (2021).
2. Liang, D. et al. Nature Commun. 14, 1219 (2023).
3.Kang, Y. et al. Sci. Adv. 8, eabo3123 (2022).