Este editorial hace referencia a ‘La pérdida de mosaico del cromosoma Y en los monocitos se asocia con una menor supervivencia después del reemplazo transcatéter de la válvula aórtica’, de S. Mas-Peiro et al., https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad093.
El insignificante cromosoma Y ha generado una gran preocupación últimamente. En los hombres, la pareja del cromosoma X se mide mal. Si el tamaño importa, el cromosoma Y se queda corto. Solo un tercio de la extensión de su contraparte X, codifica solo 55 genes, mientras que su hermana X cuenta con unos 900 genes (ver figura). El cromosoma Y puede incluso estar encogiéndose, lo que plantea preocupaciones sobre su eventual desaparición (1). En otro golpe al estado de este cromosoma diminuto, gran parte de su longitud, tal como es, contiene secuencias repetitivas de DNA de dudosa utilidad genética. El reclamo a la fama de este cromosoma rezagado es su gene SRY que señala el desarrollo de los genitales masculinos. Para colmo de males, con la edad, muchos hombres acumulan células sanguíneas que han desechado este cromosoma desafiado, creando mosaicos( tienen células con y sin un gene o cromosoma) masculinos con una condición adquirida llamada «pérdida de Y» o LOY.
El conocimiento de las consecuencias cardiovasculares de LOY ha florecido recientemente. Los hombres con LOY tienen una esperanza de vida reducida en comparación con los que no tienen esta condición de mosaico. Gran parte del exceso de mortalidad parece deberse a enfermedades cardiovasculares, aunque las tasas de cáncer también aumentan en hombres con LOY. Sano y sus colegas proporcionaron recientemente información experimental sobre los mecanismos por los cuales LOY puede empeorar los resultados cardíacos. Crearon ratones diseñados para imitar LOY utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR para generar células LOY que luego se trasplantaron a la médula ósea de un ratón receptor. Estas manipulaciones no alteraron el hemograma de los ratones. Sin embargo, aquellos con LOY modificado habían acortado la supervivencia en comparación con los controles. La evaluación ecocardiográfica mostró una reducción del acortamiento fraccional del ventrículo izquierdo con la edad y una remodelación adversa acentuada cuando los ratones se sometieron a la constricción de la aorta torácica para producir una sobrecarga de presión experimental. Estos ratones también mostraron una mayor fibrosis documentada histológicamente. Los ratones LOY diseñados también tenían un mayor contenido de fibroblastos que los controles.
El factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) aumenta la expresión de muchos genes de la matriz extracelular implicados en la formación de tejido fibroso. Los ratones con LOY modificado mostraron una mayor expresión de genes relacionados con TGF-β en macrófagos y, curiosamente, una disminución de los regulados por interleucina-1β. Sobre la base de estudios observacionales previos, la investigación de la mortalidad por enfermedad cardiovascular en hombres con LOY en el Biobanco del Reino Unido reveló un aumento en proporción al número de leucocitos con LOY.
La LOY, al igual que la hematopoiesis clonal de potencial indeterminado (CHIP)(3), que es otra condición de mosaico somático adquirido, aumenta en prevalencia con la edad. La estenosis aórtica, una condición cardiovascular común, también se asocia con la edad avanzada.
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Mas-Peiro y asociados estudiaron previamente los resultados después del reemplazo de válvula aórtica transcatéter (TAVR) en pacientes con CHIP, con la hipótesis de que la presencia de CHIP podría presagiar una peor supervivencia. En consecuencia, presentaron evidencia de peores resultados, incluido un aumento de la mortalidad en personas que se sometieron a TAVR y que tenían CHIP. Como la sobrecarga de presión experimental en ratones se asocia con fibrosis acelerada en los ratones con LOY modificado descrito anteriormente, razonaron que los resultados posteriores a la TAVR, generalmente realizados en personas con remodelación ventricular izquierda adversa, también podrían mostrar peores resultados. De hecho, como se informó en European Heart Journal, encontraron un aumento sorprendente en la mortalidad en hombres con LOY sometidos a TAVR en comparación con los controles(4).
Los autores del estudio realizaron además la secuenciación del RNA de una sola célula para preguntar si las células que no expresaban los genes del cromosoma Y tenían una expresión génica alterada. De acuerdo con las observaciones en ratones de Sano et al., encontraron que los genes relacionados con la fibrosis, incluidos los relacionados con TGF-β, aumentaron en los pacientes sometidos a TAVR que tenían LOY. Estos nuevos resultados afirman la relevancia clínica de las observaciones experimentales de Sano et al. Mas-Peiro y sus colegas abrieron una nueva perspectiva sobre los factores que pueden alterar los resultados después de someterse a TAVR. Dado su interés previo en los resultados de CHIP y TAVR, probaron si había una interacción entre CHIP y LOY; sin embargo, los números bajos impidieron una exploración concluyente de una interacción. Se ha documentado el aumento de la expresión del mRNA que codifica el miembro de la familia de la calgranulina S100A8 en hombres con LOY. Previamente se ha implicado el producto de este mensaje, la proteína 8 relacionada con mieloide (MRP8), en una variedad de condiciones cardiovasculares experimentales y como un biomarcador de resultados cardiovasculares en humanos(5,6).
Estos hallazgos novedosos del grupo de Frankfurt plantean varias preguntas interesantes para futuras investigaciones. ¿Los individuos con estenosis aórtica calcificada tienen una mayor prevalencia de LOY que los hombres de la misma edad y factor de riesgo? ¿Podría LOY conducir a una progresión más rápida de la estenosis aórtica calcificada que en aquellos sin LOY? O incluso, en presencia de estenosis aórtica, ¿podría LOY conducir a una progresión más rápida de la remodelación ventricular antes de la intervención de la válvula que en aquellos sin LOY?
La regurgitación mitral crónica provoca un tipo diferente de remodelación ventricular en comparación con la sobrecarga de presión de la estenosis aórtica. ¿Podría LOY correlacionarse con los resultados en pacientes sometidos a intervención por insuficiencia mitral? ¿Los fumadores con LOY tienen un riesgo aún mayor? Sería de interés evaluar el efecto de LOY en otros resultados cardiovasculares, en particular la insuficiencia cardíaca, especialmente en el subgrupo de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada que tienen signos de deterioro de la función diastólica. ¿Podría LOY alterar el resultado de la amiloidosis cardíaca?
Mecanicistamente, ¿cómo altera LOY la expresión génica? Mas-Peiro y sus colegas perfilaron la expresión génica en sangre periférica. ¿Las alteraciones de la expresión génica que documentaron en la sangre periférica reflejan procesos que también funcionan en el músculo cardíaco, el sistema arterial u otros tejidos relevantes? ¿Las mediciones de rigidez arterial se correlacionan con LOY? ¿La medición no invasiva de biomarcadores sanguíneos de recambio de colágeno informaría si aquellos con LOY tienen evidencia de metabolismo de matriz extracelular alterado, una predicción de expresión génica relacionada con TGF-β acentuada? Estas y muchas otras preguntas abren un campo fértil para futuras investigaciones.
Muchos han cuestionado la utilidad del cromosoma Y. Tal vez la plétora reciente de hallazgos sobre el aumento del riesgo cardiovascular pueda arrojar una nueva luz sobre este hijo pródigo de nuestro material genético. El cromosoma Y no puede salvarnos de la enfermedad cardiovascular, pero su ausencia puede agravar ciertas condiciones cardiovasculares. Por fin, podemos apuntar a una función post-natal del pequeño Y (que sigue encogiéndose), de nuestro complemento cromosómico.
Mosaicismo somático y riesgo cardiovascular. El mosaicismo somático se refiere a la heterogeneidad genética en las células debido a mutaciones adquiridas. Trabajos recientes han implicado dos tipos de mosaicismo somático en el aumento de la enfermedad cardiovascular. La representación del vaso que se muestra en la parte superior derecha muestra leucocitos de tipo salvaje (wt), leucocitos con pérdida de Y (–Y) y células mieloides con mutaciones en genes impulsores de leucemia conocidos (indicados con un *) vinculados a la hematopoiesis clonal de potencial indeterminado. Ambos tipos de mosaicismo somático conllevan peores resultados después de la inserción de válvula aórtica transcatéter (TAVI). Las vías moleculares vinculadas a la fibrosis cardíaca en ratones con pérdida de Y implican una señalización mejorada a través de la vía del factor de crecimiento transformante-β(TGFbeta), mientras que la señalización de la vía de la interleucina (IL)-1β disminuye. Por el contrario, en ciertas formas de hematopoiesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), la vía del inflamasoma-IL-6-IL-1β parece participar en un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y aterotrombótica.
Referencias Bibliográficas
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1 Griffin DK. Is the Y chromosome disappearing?—Both sides of the argument. Chromosome Res 2012;20:35–45. https://doi.org/10.1007/s10577-011-9252-1
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| 2 | Sano S, Horitani K, Ogawa H, Halvardson J, Chavkin NW, Wang Y, et al. Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science 2022;377:292–297. https://doi.org/10.1126/science.abn3100
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| 3 | Mas-Peiro S, Hoffmann J, Fichtlscherer S, Dorsheimer L, Rieger MA, Dimmeler S, et al. Clonal haematopoiesis in patients with degenerative aortic valve stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation. Eur Heart J 2019;41:933–939. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz591
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| 4 | Mas-Piero S, Abplanalp WT, Rasper T, Berkowitsch A, Leistner DM, Dimmeler S, et al. Mosaic loss of Y chromosome in monocytes is associated with lower survival after transcatheter aortic valve replacement. Eur Heart J 2023;44:ehad093. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad093
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| 5 | Healy AM, Pickard MD, Pradhan AD, Wang Y, Chen Z, Croce K, et al. Platelet expression profiling and clinical validation of myeloid-related protein-14 as a novel determinant of cardiovascular events. Circulation 2006;113:2278–2284. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.607333
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| 6 | Croce K, Gao H, Wang Y, Mooroka T, Sakuma M, Shi C, et al. Myeloid-related protein-8/14 is critical for the biological response to vascular injury. Circulation 2009;120:427–436. |
Ronald Palacios Castrillo