Un ensayo de amplificación de alfa-sinucleína (SAA) detectó con precisión la enfermedad de Parkinson en el líquido cefalorraquídeo (LCR) e identificó a las personas con síntomas no motores tempranos antes del diagnóstico, mostraron datos transversales de la Iniciativa de Marcadores de Progresión de Parkinson .
La sensibilidad para la enfermedad de Parkinson en general fue del 87,7 % y la especificidad para los controles sanos fue del 96,3 %, informaron Andrew Siderowf, MD, de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, y sus colegas en Lancet Neurology.
Entre las personas con enfermedad de Parkinson esporádica, el ensayo mostró una sensibilidad del 93,3%. Para la enfermedad de Parkinson esporádica con el déficit olfativo típico, la sensibilidad fue del 98,6%.
Sin embargo, los resultados variaron para las formas genéticas de la enfermedad de Parkinson, con una sensibilidad del 95,9 % para los portadores de la mutación GBA y una sensibilidad del 67,5 % para aquellos con LRRK2. También se observaron algunas diferencias en función de la edad y el sexo.
Los agregados de proteína alfa-sinucleína mal plegados en el cerebro son un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson. Estudios anteriores han demostrado que una alfa-sinucleína SAA podría distinguir a las personas con Parkinson de las que no tienen la enfermedad, pero antes de este estudio, no se había realizado ningún análisis a gran escala que abordara la heterogeneidad de la enfermedad.
Reconocer la heterogeneidad en la patología subyacente entre los pacientes con enfermedad de Parkinson ha sido un gran desafío.
Identificar un biomarcador efectivo para la patología de la enfermedad de Parkinson podría tener profundas implicaciones en la forma en que tratamos la afección, lo que podría hacer posible diagnosticar a las personas antes, identificar los mejores tratamientos para diferentes subgrupos de pacientes y acelerar los ensayos clínicos.
Los 1123 participantes en el estudio incluyeron a 545 personas con Parkinson (373 con enfermedad esporádica, 123 con una variante LRRK2 y 49 con una variante GBA), 51 personas con Parkinson prodrómico (18 con hiposmia y 33 con trastorno de conducta del sueño REM), 310 portadores asintomáticos de genes asociados con el Parkinson, 54 personas con parkinsonismo que tenían exploraciones sin evidencia de deficiencia de dopamina y 163 controles sanos. Los participantes del estudio fueron reclutados entre julio de 2010 y julio de 2019 y provenían de 33 consultorios ambulatorios de neurología académica participantes en todo el mundo.
En general, el 86 % de los participantes prodrómicos obtuvieron resultados positivos en el ensayo (44 de 51 personas, incluidas 16 de 18 con hiposmia y 28 de 33 con trastorno de conducta del sueño REM). De 310 portadores asintomáticos de genes asociados al Parkinson, el 8 % (9 % con LRRK2 y 7 % con GBA) fueron positivos.
La característica clínica que más fuertemente predijo un resultado positivo fué la pérdida del olfato. Entre los participantes con enfermedad de Parkinson que tenían hiposmia(disminución del olfato), el 97,2 % tuvo un resultado positivo en el ensayo en comparación con el 63,0 % de aquellos cuyo sentido del olfato no cambió.
Si bien la pérdida del olfato parece ser un fuerte predictor de la enfermedad de Parkinson, es importante tener en cuenta que este estudio identificó a las personas con resultados positivos de alfa-sinucleína SAA pero que aún no habían perdido el sentido del olfato, lo que indica que la patología de la alfa-sinucleína puede estar presente incluso antes de que haya una pérdida medible del sentido del olfato.
El estudio analizó a los pacientes solo en un punto fijo en el tiempo, y se necesita más investigación para descubrir cómo el sentido del olfato de los pacientes puede cambiar con el tiempo y cómo esto se relaciona con la acumulación de agregados de alfa-sinucleína en el cerebro.
Los hallazgos confirman la alta sensibilidad y especificidad del ensayo SAA de alfa-sinucleína para distinguir la enfermedad de Parkinson de los controles sanos.
Sin embargo, el estudio va mucho más allá de esta mera confirmación. Siderowf y sus colegas demostraron que las personas con enfermedad de Parkinson prodrómica y portadores de mutaciones que no se manifiestan tenían una agregación anormal de alfa-sinucleína antes de cualquier otro cambio clínico o biomarcador detectable, un hallazgo que sienta las bases para un diagnóstico biológico de la enfermedad de Parkinson, comparable con la enfermedad de Alzheimer, para lo cual el uso de los criterios ATN [amiloide, tau y neurodegeneración] puede establecer un diagnóstico antes de la detección de cualquier deterioro cognitivo.
Este cambio de marco en el diagnóstico cambia la posibilidad de intervención terapéutica a un punto temprano en el desarrollo de la enfermedad. Además, debido a que los síntomas no motores podrían indicar puntos de partida diferenciales del proceso neurodegenerativo, podrían ser posibles futuras intervenciones específicas de subtipos.
Para aprovechar el potencial de la amplificación de semillas de alfa-sinucleína, la prueba deberá realizarse en sangre en lugar de LCR, un enfoque menos invasivo que es viable. Aunque el método basado en la sangre debe elaborarse más para la escalabilidad, la alfa-sinucleína SAA cambia las reglas del juego en el diagnóstico, la investigación y los ensayos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.