Es raro encontrar un producto tan exitoso que sus fabricantes dejen de publicitarlo. Pero eso es lo que sucedió con el medicamento para bajar de peso Wegovy en mayo. En los Estados Unidos, donde se pueden anunciar medicamentos recetados, el fabricante Novo Nordisk retiró sus anuncios de televisión porque no podía satisfacer la demanda.
El medicamento inyectable, llamado semaglutida, funciona imitando una hormona que frena el apetito y fue aprobado como tratamiento para la obesidad por la FDA en 2021. En un estudio, los participantes que tomaron semaglutida durante más de un año perdieron más de el doble de peso corporal en promedio, casi el 16 %, al igual que las personas que tomaban un medicamento para bajar de peso más antiguo que imita la misma hormona(1).
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La aprobación de semaglutida (Ozempic) para el tratamiento de la pérdida de peso se produjo cuatro años después de que se aprobara el medicamento para la diabetes tipo 2 con el nombre comercial Ozempic, también fabricado por Novo Nordisk, con sede en Bagsværd, Dinamarca. La demanda de Ozempic se ha disparado ya que los médicos lo prescriben para bajar de peso fuera de su uso aprobado.
Ahora, medicamentos aún más potentes para la obesidad están en camino. El medicamento tirzepatida, aprobado por la FDA para la diabetes tipo 2 con el nombre de Mounjaro y fabricado por Eli Lilly en Indianápolis, Indiana, imita dos hormonas relacionadas con el hambre. Y el medicamento de la compañía, retatrutide, que imita tres hormonas, mostró resultados muy buenos , 24% de pérdida de peso en 48 semanas de tratamiento , en su ensayo clínico de fase 2(12).
Las tasas de obesidad se han triplicado en los últimos 50 años, y tener un peso adicional significativo a menudo conlleva un mayor riesgo de otras complicaciones de salud, como diabetes tipo 2, enfermedades cardíacas y algunos tipos de cáncer. También puede afectar la calidad de vida de otras maneras, como limitar el rango de movimiento de una persona o generar sentimientos de vergüenza debido al estigma del peso.Recientemente, se ha demostrado que estomedicamentos (Ozempic,Wegovy y Mounjaro disminuyen las enfermedades cardiovasculares y la muerte por esas causas significativamente (hasta un 20%).
¿Cómo funcionan las drogas?
Estos medicamentos parecen reducir el apetito de las personas, pero aún se está investigando exactamente cómo lo hacen. La semaglutida, la primera de esta ola en ser aprobada, imita una hormona llamada péptido 1 similar al glucagón o GLP-1. La hormona se produce en el intestino en respuesta a los alimentos y ordena al páncreas que produzca insulina. Los imitadores de la hormona GLP-1 se desarrollaron por primera vez para tratar la diabetes tipo 2, en la que el cuerpo produce muy poca insulina y los niveles de azúcar en la sangre aumentan.
Pero los investigadores que realizaron esos ensayos clínicos notaron un efecto secundario sorprendente: el apetito de los participantes disminuyó. Aunque los imitadores iniciales de GLP-1 fueron diseñados para funcionar en el intestino, los receptores de la hormona también existen en regiones del cerebro asociadas con la regulación del apetito y la recompensa. Activar los receptores del cuerpo utilizando imitadores de GLP-1, que permanecen intactos en el cuerpo por más tiempo que la hormona natural, induce sensaciones de saciedad, ralentiza el vaciado del estómago y reduce la sensación de recompensa asociada con la comida. Eso podría ayudar a explicar los informes anecdóticos de disminución de los antojos de alcohol, tabaco y apuestas mientras se tomaba semaglutida. Los científicos han estado investigando imitadores de GLP-1 como posibles tratamientos para la adicción durante al menos una década, y ahora se están realizando algunos ensayos clínicos.
Durante más de diez años, los investigadores también han estado desarrollando medicamentos que imitan tanto al GLP-1 como a otra hormona, el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), para ver si la activación de ambos receptores conduce a una mayor pérdida de peso. Uno de esos medicamentos es Mounjaro de Eli Lilly, que, en un ensayo clínico de última etapa que lo investigó como tratamiento para la obesidad, condujo a una pérdida promedio de peso corporal del 21 % en personas que tomaron la dosis más alta durante casi un año y medio(2).
Los científicos habían pensado durante mucho tiempo que el receptor GIP debería cerrarse para inducir la pérdida de peso, pero ahora se está viendo que GIP puede ser tan importante, si no más importante, que GLP. Un estudio a corto plazo presentado en la reunión de la Asociación Estadounidense de Diabetes en San Diego, California, en junio, encontró que la activación exclusiva de los receptores GIP reduce el peso en humanos .
Los medicamentos que activan los receptores GIP del cerebro parecen tener otra ventaja para el tratamiento de la obesidad. Más allá de su acción sobre el peso, parecen suprimir algunos efectos gastrointestinales de los imitadores de GLP-1, incluidas las náuseas y los vómitos(3).
Aún así, algunos medicamentos en desarrollo hacen lo contrario e inhiben el receptor GIP. Un candidato, desarrollado por la compañía biofarmacéutica Amgen en Thousand Oaks, California, desactiva los receptores GIP mientras activa los receptores GLP-1. La dosis más alta en un ensayo clínico en etapa inicial condujo a una pérdida de alrededor del 15 % del peso corporal después de tres meses .
Debido a que el fármaco de Amgen contiene un anticuerpo, una molécula más grande que los otros imitadores de hormonas, probablemente no llegue al cerebro. En cambio, podría permanecer en el intestino, donde la inactivación de los receptores GIP conduce a una pérdida de peso modesta.
Aunque la capacidad de la droga para penetrar en el cerebro no se ha estudiado formalmente, puede acceder a una región que no está protegida por la barrera hematoencefálica y se ocupa de la ingesta de alimentos, . Además, las señales transmitidas a través del sistema nervioso periférico probablemente ayuden a frenar el apetito, por lo que podría no ser necesario el acceso directo al cerebro.
Los científicos también están explorando otra hormona intestinal: el glucagón. A diferencia de los agentes que actúan sobre los receptores GLP-1 y GIP, la activación del receptor de glucagón aumenta el azúcar en la sangre al indicarle al hígado que produzca glucosa. Debido a esto, los investigadores, nuevamente, pensaron que estos receptores deberían desactivarse para promover la salud. Esa conclusión eclipsó el potencial para quemar grasa y energía del glucagón.
Además de producir glucosa, la activación de los receptores de glucagón del hígado inicia un proceso que descompone la grasa en el órgano. También aumenta el gasto de energía, posiblemente al estimular el sistema nervioso simpático, que impulsa la respuesta de lucha o huida.
Pero todo lo que activa el sistema nervioso simpático también es propenso a aumentar la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Ese efecto se reflejó en el ensayo de retatrutide, en el que muchos participantes experimentaron un aumento de la frecuencia cardíaca que alcanzó su punto máximo alrededor de los seis meses y luego disminuyó con el tiempo(4). Esto sugiere que los medicamentos como la retatrutida, «agonistas triples» que activan los receptores de glucagón, GIP y GLP-1, deben reservarse para las personas con buena salud.En ese ensayo clínico de etapa intermedia, los participantes perdieron, en promedio, el 24 % de su peso corporal al tomar la dosis más alta durante casi un año(4).
Imitar cada hormona individualmente puede conducir a la pérdida de peso. Pero juntos, trabajan sinérgicamente para controlarse mutuamente. La activación de GIP suprime los efectos secundarios de la activación de GLP-1, y estos dos imitadores hormonales estimulan la insulina, evitando que el glucagón eleve demasiado la glucosa en sangre.
Ahora, varias compañías están desarrollando medicamentos únicos que imitan a más de una hormona. Al menos diez compuestos se están probando en ensayos clínicos y pronto podrían salir al mercado.
¿Quién adelgazará?
Aunque los medicamentos ofrecen impresionantes beneficios para la pérdida de peso en los ensayos clínicos, no son efectivos para todos. Hay una pequeña población de pacientes que pierden muy poco peso corporal cuando les administras GLP-1. Por qué este es el caso no está del todo claro.
La obesidad tiene una plétora de factores contribuyentes, muchos de los cuales podrían afectar la respuesta de alguien al tratamiento. La genética generalmente juega un papel, lo que lleva a algunas personas a preferir ciertos alimentos, provocando un desequilibrio de las señales de saciedad o manifestándose de otras maneras. Pero la falta de sueño, el estrés crónico, la mala nutrición y un estilo de vida sedentario también contribuyen a la tasa metabólica y al peso.
Los factores ambientales combinados con una predisposición genética al aumento de peso crean «una tormenta perfecta».
Ahora, los investigadores están comenzando a determinar quién podría perder peso con la ayuda de imitadores de hormonas. Un estudio clasificó a las personas con obesidad en función de factores como la velocidad metabólica y cuánto necesitan comer antes de sentirse llenos. Los investigadores encontraron que, en participantes con obesidad que sintieron hambre poco después de comer, un imitador de GLP-1 más antiguo llamado liraglutida condujo a una pérdida de peso dos veces mayor después de un año que en personas con obesidad de la población general( 5).
Otro enfoque podría involucrar la genética. Dos estudios(6,7) en personas con diabetes tipo 2 encontraron que algunas mutaciones genéticas que afectan la activación del receptor GLP-1 alteran cuánto cambiaron los niveles de insulina y glucosa en sangre de las personas en respuesta a los medicamentos. Sin embargo, esas mutaciones no parecen estar relacionadas con el cambio de peso mientras se toman los imitadores de GLP-1.
Todavía puede haber múltiples variantes raras que subyacen a la falta de respuesta a los efectos de reducción de peso de estos medicamentos.
Pero incluso sin mirar la genética, podría haber formas simples pero sólidas de pronosticar qué tan bien responderá alguien.
Las personas con diabetes tipo 2, por ejemplo, tienden a perder menos peso que las personas sin la enfermedad cuando toman medicamentos imitadores de GLP-1. Aunque existen algunas hipótesis sobre por qué, la razón aún elude a los investigadores.
El sexo y el peso inicial de una persona también podrían afectar su respuesta. En el ensayo de retatrutide, las participantes femeninas perdieron, en promedio, una mayor proporción de su peso corporal que los participantes masculinos en todas las dosis del fármaco probadas(4). Y los estudios en animales(8) muestran que cuanto mayor sea el peso inicial de un ratón, mayor será la pérdida de peso con medicamentos de triple acción como la retatrutida. Este triple agonista es más algo para la población con obesidad extrema.
¿Existen riesgos a largo plazo?
Los efectos secundarios a corto plazo de esta clase de medicamentos son claros: náuseas, vómitos, diarrea y otros problemas relacionados con la digestión. Los problemas hacen que algunas personas dejen de tomar los medicamentos. Un estudio encontró que los medicamentos imitadores de GLP-1 aumentan el riesgo de obstrucciones intestinales que requieren hospitalización(9). Un pequeño número de personas que recibieron los medicamentos informaron pensamientos suicidas.Está bien establecido que las personas con antecedentes familiares de cáncer medular de tiroides no deben tomar ninguno de estos medicamentos y es una contraindicación formal.
Los medicamentos podrían conducir a la pérdida de algo más que grasa. En un subconjunto de participantes del ensayo que tomaban semaglutida y cuya composición corporal se evaluó, la masa corporal magra, incluidos los músculos y los huesos, representó casi el 40 % del peso que perdieron(10). Aún así, terminaron con una proporción más saludable de masa corporal magra a total, y perder peso generalmente implica perder masa corporal magra, sea cual sea el método.
Para aquellos que comienzan un tratamiento que involucra medicamentos imitadores de hormonas, y pueden sobrellevar cualquier efecto secundario a corto plazo, es probable que estos medicamentos se conviertan en un compromiso de por vida para mantener el peso. Cuando alguien comienza a perder peso, el cuerpo responde ralentizando el metabolismo y aumentando los antojos de alimentos. Pero a ese sistema no le importa si tienes diabetes, apnea del sueño o enfermedad del hígado graso.
Los medicamentos contra la obesidad ayudan a reducir esta respuesta, modificando la biología del usuario para que se sienta satisfecho con menos calorías. Pero para la mayoría de las personas, la eliminación de esta ayuda externa simplemente resultará en una recuperación de peso. Por lo tanto, los investigadores creen que la mayoría de los pacientes que comienzan a tomar los medicamentos seguirán tomándolos de por vida.
Tal uso a largo plazo podría provocar efectos negativos. Los riesgos pueden ser raros, por lo que solo se ven cuando las drogas comienzan a ser utilizadas por millones de personas. O pueden requerir mucho tiempo, como varios años, para volverse evidentes.
Pero muchos investigadores están bastante seguros de que los medicamentos serán seguros a largo plazo. El primer fármaco que activa el receptor GLP-1, exenatida, fué aprobado por la FDA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en 2005.
Hemos tenido una larga historia ahora, diría desde un punto de vista médico, de ver terapia crónica con estos medicamentos. Los médicos y los investigadores continuarán monitoreando a los pacientes, pero se confía en que no ha habido signos de un mayor riesgo de eventos adversos.
Para minimizar los posibles efectos negativos, se prevee que las personas podrían perder peso primero con un fármaco que activa múltiples tipos de receptores y luego cambiar a uno más suave.
Sin embargo, un grupo podría ser motivo de mayor preocupación para algunos investigadores y médicos: los adolescentes. Algunos medicamentos para bajar de peso, incluido Wegovy, están aprobados para su uso en adolescentes. Esos años son un momento crucial para el crecimiento y el desarrollo. Hay un buen argumento para reducir el peso a una edad temprana, porque los niños y adolescentes con obesidad tienden a permanecer en esa categoría de peso durante la edad adulta. Pero los médicos deben asegurarse de que los medicamentos no impidan que los jóvenes consuman todos los nutrientes y las proteínas que necesitan para un crecimiento normal.
Aunque existe menos investigación sobre cómo las drogas afectan a los adolescentes, para la mayoría de los adolescentes con obesidad, los beneficios pueden superar los riesgos. Si realmente podemos mejorar su calidad de vida y mejorar su salud física, eso también es bueno.
¿Estos medicamentos están cambiando nuestra forma de pensar acerca de la obesidad?
La última ola de medicamentos tiene a investigadores y médicos entusiasmados.
Y los científicos esperan que la comprensión de la base biológica y la naturaleza crónica de la obesidad
convenza a las aseguradoras para que paguen por los medicamentos.
Estos medicamentos demuestran que la obesidad no se debe a falta de fuerza de voluntad. Por lo general, hacer más ejercicio y comer menos no es suficiente. Debido a que el cerebro nos indica cuándo y cuánto comer, ahí es donde radica el desequilibrio biológico y, por lo tanto, el potencial de tratamiento.
Estos medicamentos ingresan a un mundo con una cultura dietética siempre presente y una presión social para adelgazar.
Un estudio encontró que casi el 30 % de los participantes que se consideraban obesos tenían una buena salud cardiometabólica(11), definida por factores como la presión arterial y los niveles de colesterol.
Referencias Bibliográficas
1.Rubino, D. M. et al. JAMA 327, 138–150 (2022).
2. Jastreboff, A. M. et al. N. Engl. J. Med. 387, 205–216 (2022).
3.Borner, T. et al. Diabetes 70, 2545–2553 (2021).
4.Jastreboff, A. M. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2301972 (2023).
5.Acosta, A. et al. Obesity 29, 662–671 (2021).
6.Ferreira, M. C. et al. Diabetol. Metab. Syndr. 11, 10 (2019).
7. Dawed, A. Y. et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 11, 33–41 (2023).
8.Jall, S. et al. Mol. Metab. 6, 440–446 (2017).
9.Faillie, J.-L. et al. Clin. Pharm. Therap. 111, 272–282 (2022).
10.Wilding, J. P. H. et al. N. Engl. J. Med. 384, 989 1002 (2021).
11.Tomiyama, A., Hunger, J., Nguyen-Cuu, J. & Wells, C Int. J. Obes. 40, 883–886 (2016).
12. Patti. N. N Engl J Med 2023; 389:562-563 DOI: 10.1056/NEJMe2307282
RONALD PALACIOS CASTRILLO, M.D.,PHD.