A pesar de una gran cantidad de avances terapéuticos recientes, el mieloma múltiple sigue siendo incurable; la mediana de supervivencia es de poco más de 5 años. El mieloma múltiple, un cáncer de células productoras de anticuerpos (llamadas células plasmáticas), tiene la peculiaridad de que es sensible a los fármacos que alteran la homeostasis de las proteínas, incluidos los inhibidores del proteosoma y los análogos de la talidomida. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, las células plasmáticas malignas eventualmente desarrollan resistencia a dichos agentes. Por lo tanto, es de interés un ensayo clínico de fase 1-2 reportado por Richardson et al.( N Engl J Med 2023;389:1009-1022.) que refleja una creciente comprensión científica del compromiso fármaco-objetivo. Describen la seguridad y la actividad de la mezigdomida y presentan así el último capítulo de una historia que comenzó hace más de 60 años.
¿Qué vino antes de la mezigdomida?
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Unas seis décadas antes del descubrimiento de la mezigdomida, la teratogenicidad de la talidomida llevó a su retirada del uso clínico como sedante en la década de 1960. Esta toxicidad se atribuyó a propiedades antiangiogénicas, pero se desconocía su mecanismo de acción como sedante.
Sobre la base de la especulación de que la angiogénesis es fundamental para los fundamentos biológicos del mieloma, la talidomida se utilizó por primera vez en el tratamiento de pacientes con mieloma a finales de los años 1990. Después de que los resultados de los ensayos clínicos demostraran que la talidomida tenía una actividad terapéutica sin precedentes contra el mieloma, se aprobó para el tratamiento del mieloma en 2006.
Pero como el mecanismo de la talidomida seguía siendo críptico, la investigación continuó y se identificaron los análogos de la talidomida, lenalidomida y pomalidomida, por sus efectos capacidad de suprimir la secreción de citoquinas inflamatorias inducida por lipopolisacáridos. Pero aquí también prevaleció un enigma mecanicista: lenalidomida y pomalidomida mostraron una mayor potencia que la talidomida en un ensayo (del grado de supresión de la secreción de citocinas inflamatorias) que tenía poco que ver con la actividad antimieloma.
La lenalidomida y la pomalidomida se describen como IMiD (fármacos de imida inmunomoduladores) y son parte integral del estándar actual de atención para pacientes con mieloma.
¿Cuál es el objetivo de la mezigdomida?
El esquivo compañero de unión de la talidomida se identificó en 2010 cuando el laboratorio Handa extrajo una proteína llamada cereblon de extractos celulares utilizando perlas conjugadas con talidomida.
Luego, los investigadores descubrieron que el cereblon era necesario para la teratogenicidad de la talidomida en el pez cebra. Cereblon es un adaptador de sustrato para un complejo de ubiquitina ligasa E3 , que marca las proteínas del sustrato con ubiquitina, marcándolas para su degradación por el proteosoma (degradación de proteínas mediada por ubiquitina) (ver ). Los IMiD inhiben la autoubiquitinación del cereblon y su degradación por el proteosoma; su expresión se estabiliza así.
La expresión de Cereblon es esencial para la actividad antimieloma de los IMiD. Sin embargo, ni el aumento ni la disminución de los niveles de expresión del cereblón son perjudiciales para las células de mieloma in vitro, lo que respalda la hipótesis de que no es el cereblón en sí, sino un sustrato del cereblón, lo que es fundamental para la viabilidad de las células de mieloma.
El desafío era identificar los objetivos de la ubiquitinación inducida por IMiD mediada por cereblon, que, se esperaba, explicaría la actividad de los IMiD en el mieloma. Este desafío fue superado simultáneamente por tres grupos de investigación, cada uno usando diferentes plataformas experimentales, para demostrar que el complejo ubiquitina ligasa-cereblon marca (ubiquitina) los factores de transcripción Ikaros y Aiolos para su degradación. Debido a que la degradación de estas proteínas ocurre solo en presencia de un IMiD, se denominan neosustratos de cereblón CRL4. (Cullin-RING ligasa 4 [CRL4] es el nombre de la ubiquitina ligasa particular que forma un complejo con el cereblon).
Además de ser fundamentales para la supervivencia de las células de mieloma, Ikaros y Aiolos suprimen la producción de interleucina-2 de las células T. Así, en un doble golpe mecanicista, se explicó la capacidad de los IMiD para matar células de mieloma y estimular las células T. También es digno de mención que Ikaros y Aiolos son importantes para la maduración de los granulocitos, de ahí la neutropenia resultante del tratamiento con IMiD.
¿Es la mezigdomida un IMiD?
En teoría, sí (es un fármaco imida inmunomodulador), pero se llama CELMoD, abreviatura de fármaco modulador de la ligasa E3 cereblon. Mientras que los IMiD se desarrollaron en la «era anterior al cereblón» sobre la base de ensayos fenotípicos de actividad inmunomoduladora, los CELMoD se desarrollan racionalmente con el uso de un conocimiento profundo de la biología estructural del eje cereblón-IMiD-neosustrato.
La cristalografía de los IMiD que formaron complejos con cereblon determinó que se unen a una bolsa hidrófoba a través de su anillo de glutarimida común. Las modificaciones y extensiones del anillo de ftaloilo adyacente especifican la potencia y la especificidad de la interacción con el neosustrato por parte del cereblon y son los medios por los cuales se desarrollan los CELMoD. Se analizan las bibliotecas químicas por su capacidad para unirse al cereblon y aumentar la afinidad del cereblon por Ikaros y Aiolos, siendo la degradación de Ikaros y Aiolos el evento de «lectura».
Una evaluación más amplia de los cambios en las proteínas celulares ubiquitinadas después del tratamiento con CELMoD permite delimitar distintas y repertorios de neosustratos superpuestos. Por lo tanto, con el uso de un diseño basado en relaciones estructura-actividad, se desarrollan miembros de la creciente familia de CELMoD tanto para la selectividad como para la potencia de la focalización y degradación del neosustrato.
¿Qué tiene de especial la mezigdomida?
Debido a que el cereblon es prescindible para las células de mieloma, la resistencia a IMiD puede surgir a través de una regulación negativa del cereblon. La molécula original de mezigdomida se seleccionó de una biblioteca de CELMoD debido a su capacidad para destruir una línea de mieloma resistente a IMiD con niveles bajos de cereblón, derivada de un cultivo prolongado en lenalidomida. También se distinguió por su relativa conservación de leucocitos de células sanas de la sangre de donante. Las modificaciones para mejorar la eficiencia en la degradación de Ikaros y Aiolos y al mismo tiempo eliminar características como la unión a receptores fuera del objetivo dieron como resultado el producto final.
Es interesante que la mezigdomida muestra una mayor potencia de degradación en relación con su compañero estable iberdomida (ambas están siendo desarrolladas por Bristol-Myers Squibb para tratar el mieloma) a pesar de que los dos fármacos tienen afinidades relativamente similares por el cereblon.10 Comparar los CELMoD con los IMiD con el uso de crio- por microscopía electrónica, Watson et al. observaron que el cereblón cambia entre conformaciones “abiertas” y “cerradas” y que la proporción de cada conformación que se une a los IMiD y CELMoD varía entre fármacos. Sólo cuando está en la conformación cerrada puede cereblon apuntar a Ikaros y Aiolos para su degradación. Mientras que los IMiD y la iberdomida involucran al cereblón en conformaciones abiertas y cerradas, la mezigdomida “atrapa” efectivamente el cereblón en una conformación cerrada y parece aprovechar todas las moléculas celulares del cereblón disponibles para lograr la máxima degradación de Ikaros y Aiolos.
¿Qué sigue?
Richardson y cols. encontró que se produjo una respuesta general a la mezigdomida en el 41% de los pacientes en una población muy pretratada y refractaria a IMiD, lo que es un resultado alentador para un «doblete de dexametasona totalmente oral». Sin embargo, el efecto sobre la mediana de supervivencia libre de progresión (4,4 meses) fue modesto.
Aunque la mezigdomida es activa en células con niveles bajos de cereblón, no puede funcionar en ausencia total de cereblón ni superar los mecanismos de resistencia independientes del cereblón. Estudios adicionales determinarán la seguridad y eficacia de mezigdomida concomitantemente con otras terapias contra el mieloma. Está en marcha un estudio de fase 3 (número de ClinicalTrials.gov, NCT05519085) que compara la eficacia de mezigdomida y pomalidomida, ambas en combinación con bortezomib y dexametasona.
La combinación de mezigdomida con clases de fármacos que también causan susceptibilidad a la neutropenia puede resultar menos factible. Al mismo tiempo, el campo del mieloma está siendo revolucionado por inmunoterapias como los anticuerpos biespecíficos y las células T receptoras de antígenos quiméricos. Debido a que la mezigdomida tiene las mismas características inmunoestimuladoras que sus antecesores IMiD, también puede combinarse bien con estos enfoques basados en células efectoras inmunes.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.