Fakih et al.(1) informan los resultados de CodeBreaK 300, un ensayo de fase 3 del inhibidor selectivo de la mutación de glicina a cisteína del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS) en el codón 12 (KRAS G12C), sotorasib, en combinación con panitumumab, inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación KRAS G12C. En este ensayo, dos grupos de investigación, uno que recibió una dosis completa de sotorasib (960 mg una vez al día) en combinación con panitumumab y otro que recibió una dosis más baja de sotorasib (240 mg una vez al día) en combinación con panitumumab, se compararon con un grupo que recibieron tratamiento estándar de línea tardía. La supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga en los dos grupos de sotorasib-panitumumab que en el grupo de atención estándar. Este es el primer ensayo aleatorio que proporciona datos que respaldan el uso de la terapia dirigida a KRAS en pacientes con cáncer colorrectal.
En el ensayo CodeBreaK 300, cada uno de los grupos de investigación recibió un tratamiento combinado con un inhibidor del oncogén activado, el mutante KRAS G12C, y un inhibidor de un receptor anterior, EGFR. Los datos que respaldan este enfoque combinado provienen de estudios preclínicos y clínicos de inhibidores de BRAF V600E o KRAS G12C que demostraron que atacar el oncogén por sí solo es insuficiente en pacientes con cáncer colorrectal(2-4). Los tumores con la mutación BRAF V600E proporcionan un buen modelo de por qué la combinación se necesita . Algunas neoplasias con la mutación BRAF V600E, como las neoplasias histiocíticas, la leucemia de células pilosas y el melanoma (todos los cuales involucran tumores no epiteliales), tienen una red de señalización más simple en la que la inhibición de BRAF V600E suprime profundamente la quinasa relacionada con señales extracelulares (ERK)de señalización(5-7). Sin embargo, en el intestino, los receptores tirosina quinasas (RTK), particularmente EGFR, se expresan más intensamente. Estos receptores no contribuyen sustancialmente a la señalización en el cáncer colorrectal con BRAF V600E mutado porque la alta actividad ERK asociada con BRAF V600E activa, circuitos de retroalimentación negativa que suprimen la señalización del receptor(8).
Sin embargo, cuando se inicia el tratamiento y se inhibe ERK, los receptores se liberan de este circuito de retroalimentación negativa, lo que conduce a la activación de la vía ERK, un rebote en la señalización de ERK a pesar del tratamiento y la generación de dímeros RAF resistentes a los medicamentos. El inhibidor de EGFR en este tratamiento combinado sirve para inhibir esta reactivación de retroalimentación. En presencia de inhibidores de KRAS G12C, los inhibidores de EGFR actúan de manera similar para apuntar a la liberación de EGFR de los circuitos de retroalimentación negativa y prevenir la generación de señalización resistente a los medicamentos aguas abajo de EGFR (es decir, KRAS de tipo salvaje y homólogo del oncogén viral ras del neuroblastoma). [NRAS](9). Aún se desconoce si apuntar a RTK en tumores epiteliales distintos de los asociados con cánceres colorrectales mejoraría la incidencia de respuesta a los inhibidores de KRAS G12C; Se está llevando a cabo un ensayo clínico en el que se están evaluando inhibidores de KRAS G12C junto con anticuerpos EGFR en pacientes con cánceres de pulmón y páncreas .
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El alto nivel de RTK observado en el cáncer colorrectal eleva efectivamente el umbral necesario para inhibir suficientemente la vía ERK con el fin de provocar la regresión del tumor. Por tanto, se necesita una dosis más alta de fármaco para inhibir toda la activación de ERK. Los resultados del ensayo CodeBreaK 300 indican que, en dosis clínicas, los inhibidores actuales de KRAS G12C están en el borde de este umbral en el que fármacos más potentes o dosis más altas de fármaco realmente cambian la incidencia de la respuesta(10). Podemos discernir una mayor incidencia de respuesta y supervivencia libre de progresión más prolongada con la dosis más alta de sotorasib que con la dosis más baja, a pesar del pequeño tamaño de la muestra. Entre los pacientes con cánceres que involucran una red RTK menos prominente, las diferencias en la respuesta al tratamiento entre diferentes inhibidores de KRAS G12C y entre diferentes dosis de sotorasib no son tan pronunciadas. Estos resultados tienen implicaciones para el Proyecto Optimus (una iniciativa de la Administración de Alimentos y Medicamentos que fue diseñada para determinar los niveles de dosis de agentes molecularmente dirigidos que pueden ser apropiados para maximizar la eficacia y la seguridad). Se necesita una inhibición profunda del objetivo para lograr una respuesta a las terapias dirigidas, pero la dosis necesaria para lograr dicha respuesta varía según el tipo de tumor. Reducir la dosis del fármaco para controlar los efectos tóxicos puede limitar la eficacia del fármaco contra algunos cánceres.
En el ensayo CodeBreaK 300, la supervivencia libre de progresión fue el criterio de valoración principal. Será importante ver los resultados finales de supervivencia general en esta población de pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario. Los datos maduros de este ensayo y los datos de KRYSTAL-10 proporcionarán información muy necesaria. KRYSTAL-10 es un ensayo aleatorizado de fase 3 en el que se compara el tratamiento de segunda línea con el inhibidor de KRAS G12C adagrasib en combinación con el anticuerpo EGFR cetuximab con la quimioterapia estándar en la evaluación de la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión (criterios de valoración primarios) entre pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación KRAS G12C . El ensayo CodeBreaK 300 es un primer paso emocionante para inhibir KRAS en el cáncer colorrectal, y se espera continuar perfeccionando el enfoque terapéutico contra los cánceres colorrectales con mutaciones de KRAS con inhibidores de KRAS G12C, nuevos inhibidores de RAS y una comprensión cada vez mayor de la resistencia a la terapia.
Referencias Bibliográficas
1. Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med 2023;389:2125-2139.
2. Amodio V, Yaeger R, Arcella P, et al. EGFR blockade reverts resistance to KRASG12C inhibition in colorectal cancer. Cancer Discov 2020;10:1129-1139.
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5. Diamond EL, Subbiah V, Lockhart AC, et al. Vemurafenib for BRAF V600-mutant Erdheim-Chester disease and langerhans cell histiocytosis: analysis of data from the histology-independent, phase 2, open-label VE-BASKET study. JAMA Oncol 2018;4:384-388.
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7. Tiacci E, Park JH, De Carolis L, et al. Targeting mutant BRAF in relapsed or refractory hairy-cell leukemia. N Engl J Med 2015;373:1733-1747.
8. Lito P, Rosen N, Solit DB. Tumor adaptation and resistance to RAF inhibitors. Nat Med 2013;19:1401-1409.
9. Ryan MB, Coker O, Sorokin A, et al. KRASG12C-independent feedback activation of wild-type RAS constrains KRASG12C inhibitor efficacy. Cell Rep 2022;39:110993-110993 .
10. Desai J, Han S-W, Lee J-S, et al. Phase Ib study of GDC-6036 in combination with cetuximab in patients with colorectal cancer (CRC)