Ronald Palacios Castrillo
Resumen
Estudios observacionales previos sugieren una asociación entre el depósito de grasa intrapancreática (IPFD) y el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC); sin embargo, la relación causal no está clara. Para dilucidar la causalidad, Yamazaki,et.al., (Cell Reports Medicine.
2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101391)llevaron a cabo un estudio observacional prospectivo utilizando datos de IPFD medidos por imágenes de resonancia magnética (MRI) y también realizaron un estudio de aleatorización mendeliana utilizando instrumentos genéticos para IPFD.
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En el estudio observacional, utilizaron datos del Biobanco del Reino Unido (N = 29.463, mediana de seguimiento: 4,5 años) y encontraron que una IPFD alta (>10%) se asocia con el riesgo de PDAC (índice de riesgo ajustado [HR]: 3,35, 95% intervalo de confianza [IC 95%]: 1,60–7,00).
En el estudio de aleatorización mendeliana, aprovecharon ocho de nueve variantes genéticas asociadas a IPFD (p < 5 × 10-8) de un estudio de asociación de todo el genoma en el Biobanco del Reino Unido (N = 25,617) y encontraron que IPFD determinada genéticamente está asociada con PDAC (odds ratio [OR] por 1 desviación estándar [SD] de aumento en IPFD: 2,46; IC del 95 %: 1,38–4,40) en el Pancreatic Cancer Cohort Consortium I, II, III (PanScan I-III)/Pancreatic Cancer Conjunto de datos del Consorcio de Casos y Controles (PanC4) (8275 casos de PDAC y 6723 no casos).
Este estudio proporciona evidencia de un posible papel causal de la IPFD en la patogénesis del PDAC. Por lo tanto, reducir la IPFD puede reducir el riesgo de PDAC.
En Detalle
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), responsable del 90% de todos los cánceres de páncreas, es altamente letal, con solo una tasa de supervivencia a cinco años del 10%.
Se espera que se convierta en la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer para 2030. Por lo tanto, comprender los factores de riesgo y los mecanismos etiológicos es imperativo para identificar poblaciones susceptibles y reducir la carga de enfermedad.
Un importante factor de riesgo modificable para muchos cánceres es la grasa corporal, que puede almacenarse en los clásicos depósitos subcutáneos y viscerales, así como acumularse en diversos órganos. Por ejemplo, el almacenamiento excesivo de grasa en el hígado es un factor de riesgo bien establecido de cáncer de hígado, presumiblemente a través de mecanismos proinflamatorios y profibróticos.
Si bien la deposición de grasa en el páncreas, también conocida como deposición de grasa intrapancreática (IPFD), es un fenómeno conocido desde hace mucho tiempo, ha recibido menos atención debido a los desafíos pasados para cuantificar con precisión la IPFD en este órgano pequeño y de forma irregular.
Histológicamente, la grasa del páncreas está presente en adipocitos que residen entre las células del páncreas. Los adipocitos del páncreas secretan una variedad de proteínas, incluidas quimiocinas y citocinas, lo que promueve la inflamación de los tejidos.
Los desarrollos recientes en métodos de imágenes como la resonancia magnética (MRI) no solo han revelado que la IPFD es común, sino que también han permitido una mejor comprensión de la importancia clínica de la IPFD.
Varios estudios de imágenes han demostrado que las personas con niveles más altos de IPFD tienen un mayor riesgo de diabetes, presumiblemente debido a señales de los adipocitos locales que alteran la secreción de insulina. Lo más importante es que también se supone que los niveles más altos de IPFD causan PDAC.
En la literatura epidemiológica actual, se ha sugerido que la IPFD está asociada con lesiones precancerosas y PDAC. Sin embargo, estos resultados se basan en varios estudios transversales y un estudio retrospectivo de casos y controles con un período de observación corto (es decir, 1– 36 meses).
Debido a la larga latencia de la tumorigénesis, los resultados de estos estudios podrían estar potencialmente sesgados debido a una causalidad inversa (es decir, la IPFD podría ser una consecuencia, más que un factor de riesgo, del PDAC).
Por lo tanto, se necesita una evaluación prospectiva de IPFD y PDAC en una cohorte con un tiempo de seguimiento sustancial para superar esta limitación y proporcionar pruebas más sólidas de una asociación causal.
La causalidad se puede evaluar aún más mediante la aleatorización mendeliana, un método que utiliza variantes genéticas (p. ej., polimorfismos de un solo nucleótido [SNP]) para evaluar el efecto causal de una exposición (p. ej., IPFD) en una enfermedad (p. ej., PDAC).
Los estudios de aleatorización mendeliana se consideran ensayos aleatorios naturales, en los que la herencia aleatoria de variantes genéticas funciona como asignaciones aleatorias de tratamientos.
Debido a que las variantes genéticas se asignan aleatoriamente en el momento de la concepción y no se ven afectadas por enfermedades adquiridas o factores ambientales, la aleatorización mendeliana es menos propensa a la causalidad inversa y a la confusión.
Yamazaki y colegas, realizaron un estudio observacional prospectivo de la incidencia de IPFD y PDAC medida por resonancia magnética e hicieron un estudio de aleatorización mendeliana para evaluar la asociación causal de IPFD determinada genéticamente con PDAC.
De este modo, el objetivo de los autores era aclarar si la IPFD es realmente un factor causal del PDAC, lo que en última instancia podría conducir a una mejora en la prevención, la detección temprana o el tratamiento de este cáncer altamente mortal.
La triangulación de la evidencia del estudio observacional prospectivo y el estudio de aleatorización mendeliana sugiere que la IPFD desempeña un papel causal en el aumento del riesgo de PDAC.
En primer lugar, el estudio observacional (con una mediana de seguimiento de 4,5 años) encontró que los participantes con IPFD >10% tenían un riesgo 3 veces mayor de PDAC.
En segundo lugar, el estudio de aleatorización mendeliana proporcionó evidencia que respalda una asociación causal entre IPFD y PDAC.
En consecuencia, IPFD representa un contribuyente patogénico de PDAC. Es probable que esto sea independiente de la adiposidad general, como lo sugiere el resultado ajustado por el IMC del estudio observacional y el resultado del análisis de sensibilidad del estudio de aleatorización mendeliano que excluyó variantes genéticas nominalmente vinculadas al IMC.
Si bien el estudio proporciona evidencia genética de causalidad utilizando la aleatorización mendeliana, está en línea con el presente estudio observacional prospectivo y trabajos epidemiológicos anteriores sobre el tema.
Estos estudios informaron que la IPFD se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con lesiones precancerosas (es decir, , neoplasia intraepitelial) o PDAC y que incluso puede ser un predictor de PDAC. De manera similar a los hallazgos actuales, estos estudios previos también informaron que la relación entre IPFD y PDAC es independiente de la grasa corporal general (es decir, IMC ) .
Además, no se observó colocalización entre los rasgos de IPFD y los rasgos de deposición de grasa hepática en un GWAS anterior, lo que sugiere que los mecanismos de tumorigénesis relacionados con la deposición de grasa varían entre estos dos órganos.
Por lo tanto, los datos de Kamazuki y colegas, junto con trabajos anteriores, respaldan la idea de que la IPFD puede tener características que difieren de la deposición de grasa en otras ubicaciones (por ejemplo, el hígado).
Un posible mecanismo que vincula la IPFD y la PDAC es mediante la producción mejorada de citocinas y adipocinas a partir de los adipocitos que residen dentro del páncreas. Al estimular la inflamación, suprimir la apoptosis y promover la proliferación y migración celular, estas citocinas y adipocinas pueden contribuir al desarrollo o progresión del cáncer.
De hecho, los hallazgos de un estudio observacional mostraron que la IPFD medida por ultrasonido es un factor de riesgo para futuras pancreatitis crónica subclínica , lo que respalda la hipótesis de que la IPFD puede contribuir a la inflamación crónica de bajo grado del páncreas, un factor bien establecido del PDAC.
Otra consideración importante es la localización celular heterogénea de la IPFD. La grasa en el páncreas está presente en los adipocitos que residen entre células del páncreas; sin embargo, la grasa también se acumula dentro de las células del páncreas, como las células acinares, las células endocrinas y las células estrelladas.
Si bien las modalidades de imágenes como la resonancia magnética, la tomografía computarizada (TC) y la ecografía no pueden distinguir la ubicación celular de la acumulación de grasa, es posible que Los diferentes tipos de grasa en el páncreas pueden afectar el riesgo de PDAC de manera diferente.
Los resultados de aleatorización mendeliana, que muestran heterogeneidad en las estimaciones del efecto de cada variante genética relacionada con IPFD sobre el riesgo de PDAC, pueden reflejar esta localización heterogénea de IPFD.
Se justifica realizar más investigaciones mecanicistas para dilucidar los efectos de IPFD en diferentes compartimentos celulares en PDAC.
Los hallazgos actuales de Yamazaki y colegas pueden tener importantes implicaciones clínicas para reducir el riesgo de PDAC, ya que la IPFD es una afección reversible.
Varios ensayos controlados aleatorios han demostrado que la IPFD se puede reducir mediante intervenciones dietéticas. Sin embargo, es posible que un enfoque específico para reducir la IPFD a través de una dieta saludable requiera una mayor especificidad que una dieta general de reducción de peso.
Se observó una reducción de la IPFD después de un cambio de dieta a una dieta mediterránea con bajo contenido de carbohidratos o una dieta multifactorial isocalórica, pero no un cambio de dieta a una dieta baja en grasas o una dieta rica en ácidos grasos monoinsaturados.
Es prometedor que surjan terapias farmacológicas para el peso. Se ha demostrado que la pérdida de peso reduce drásticamente la masa grasa; sin embargo, aún no se ha demostrado su potencial para reducir la IPFD.
Se necesitan más estudios para aclarar si, y en qué medida, una reducción de la IPFD se traduce en última instancia en una disminución de la incidencia de PDAC.
Una fortaleza importante de este estudio es el uso de una investigación de observación prospectiva y de aleatorización mendeliana. La aleatorización mendeliana, en particular, es un enfoque sólido menos susceptible a la causalidad inversa y a la confusión en comparación con los estudios observacionales convencionales.
Nuestro estudio observacional y el estudio de aleatorización mendeliano arrojaron hallazgos similares, lo que respalda la evidencia de un vínculo causal entre IPFD y PDAC.
En segundo lugar, se utilizaron datos del GWAS más grande sobre IPFD y PDAC hasta la fecha, lo que proporcionó asociaciones genéticas sólidas para el análisis de aleatorización mendeliana.
En tercer lugar, también incorporaron una tercera fuente de datos (es decir, GIANT) para abordar posibles asociaciones pleiotrópicas con el IMC, un posible factor de confusión, que podría haber sesgado los hallazgos de aleatorización mendeliana.
Por último, se utilizaron datos de IPFD medidos con resonancia magnética, que ha sido bien validado frente a mediciones histológicas de IPFD y la modalidad no invasiva más sensible para la detección de IPFD.
En conclusión, la IPFD es un factor de riesgo que podría contribuir causalmente al desarrollo del PDAC, probablemente independientemente de la grasa corporal general.
Los mecanismos que vinculan la IPFD con el PDAC pueden incluir señales inflamatorias y promotoras del cáncer de los adipocitos locales. IPFD puede servir como un biomarcador no invasivo de riesgo de PDAC y puede ser de utilidad aún mayor para personas que ya tienen un riesgo elevado debido a otras razones, como pancreatitis crónica, diabetes de inicio en la edad adulta, herencia de mutaciones predisponentes o antecedentes familiares.
Más importante aún, este trabajo plantea aún más la posibilidad de que la reducción de IPFD pueda reducir la incidencia de PDAC.