Resumen
Los estudios han demostrado el efecto neuroprotector del cannabidiol (CBD) y otros derivados del Cannabis sativa L. sobre enfermedades del sistema nervioso central causadas por su interacción directa o indirecta con receptores relacionados con el sistema endocannabinoide y otras dianas moleculares, como el receptor 5-HT1A, que es un objetivo farmacológico potencial del CBD.
Curiosamente, la unión del CBD con el receptor 5-HT1A puede ser adecuada para el tratamiento de epilepsias, síndromes parkinsonianos y esclerosis lateral amiotrófica, en los que el receptor serotoninérgico 5-HT1A desempeña un papel clave.
El objetivo de esta revisión por Dos Santos y colegas (Basic% clinical pharmacology and toxicology. https://doi.org/10.1111/bcpt.13997) fue proporcionar una descripción general de los efectos de los cannabinoides en los trastornos neurológicos, como la epilepsia, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson, y discutir su posible mecanismo de acción, destacando las interacciones con objetivos moleculares y los posibles efectos neuroprotectores de los fitocannabinoides.
Se ha sugerido que el CBD podría tener importantes efectos terapéuticos sobre la epilepsia y la enfermedad de Parkinson, mientras que los nabiximols contribuyen a reducir la espasticidad y son una opción frecuente para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Aunque existen múltiples teorías sobre el potencial terapéutico de los cannabinoides para los trastornos neurológicos, se necesita un progreso sustancialmente mayor en la búsqueda de evidencia científica sólida de su eficacia farmacológica.
- INTRODUCCIÓN
Cannabis sativa L. (Magnoliopsida; Cannabaceae), conocida popularmente como cáñamo, marihuana, cannabis y weed, entre otros nombres, es una especie perteneciente a la familia Cannabaceae. C. sativa L. es una planta milenaria y tradicional en varios culturas que se ha utilizado durante generaciones en todo el mundo, desde la antigüedad hasta la actualidad.
Aunque se estableció como droga ilegal a principios del siglo XX, se cree que es la droga recreativa más consumida en el mundo, incluso con un consumo reducido. Sus usos entre humanos incluyen ritos religiosos y usos nutricionales, psicoactivos y especialmente medicinales.
Los constituyentes de C. sativa incluyen compuestos nitrogenados, aminoácidos, hidrocarburos, terpenos y azúcares que son responsables de los efectos toxicológicos y farmacológicos.
Es ampliamente conocido que los dos principales ingredientes activos del cannabis son el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol ( CBD).
El CBD es el fitocannabinoide psicoactivo más abundante en la planta C. sativa, y el CBD tiene algunas propiedades no psicoestimulantes, como efectos ansiolíticos y pánicolíticos, principalmente debido a su interacción molecular con los receptores del sistema endocannabinoide (eCS), los cuales han demostrado beneficios para el tratamiento de comorbilidades psiquiátricas con enfermedades neurológicas.
Después de que se descubrieron los receptores de cannabinoides, se descubrió que los mamíferos producían agonistas endógenos de estos receptores (endocannabinoides), como la anandamida, también conocida como N-araquidonoiletanolamina (AEA), y 2-araquidonoil-glicerol (2-AG). Endocannabinoides están implicados en la ingesta de alimentos, la analgesia, la proliferación celular y la adicción, pero hasta el descubrimiento del eCS, el receptor identificado como “receptor cannabinoide 1 (CB1)” se consideraba una proteína receptora acoplada a G con un ligando desconocido.
La alta afinidad del THC por el CB1 ha aumentado nuestra comprensión del eCS. Sin embargo, el segundo receptor cannabinoide (CB2) tiene una actividad psicoactiva baja en comparación con el CB1.
Se propone que el CBD actúe como un modulador alostérico negativo en el CB1. y receptores CB2, pero también tiene afinidad por otros objetivos, como el canal vanilloide tipo 1 de potencial transitorio (TRPV1), el receptor activado por proliferador de peroxisomas γ (PPARγ), el receptor acoplado a proteína G 55 (GPR55), la familia 1A de la 5-hidroxitriptamina (5-HT1A), receptor de ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAA) y receptor transitorio del miembro 8 de la subfamilia M (melastatina) del canal catiónico potencial (TRPM8). Mientras que el CB2 se expresa principalmente en células del sistema inmunológico, el CB1 es muy común en el sistema nervioso central (SNC) y se expresa principalmente en el cerebro.
Existe evidencia de que tanto los neuromoduladores del sistema endocannabinoide como el CBD17 pueden regular los mecanismos epigenéticos. Curiosamente, el mecanismo epigenético de la metilación del DNA en las células inmunitarias contribuye a la esclerosis múltiple.
Existe evidencia de que la metilación diferencial del gen HLA-DRB1 en células CD4+ y CD14+ se asoció con la presencia del alelo DRB1*15, independientemente del estado de la enfermedad.
Además, los cambios en todo el genoma en la maquinaria epigenética modulan los mecanismos subyacentes a las disfunciones neuronales degenerativas y del desarrollo asociadas con otras enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Parkinson y la encefalopatía epiléptica, con supuestos efectos sobre las comorbilidades de enfermedades neurológicas y trastornos psiquiátricos en qué fitocannabinoides pueden ejercer propiedades medicinales potenciales.
La disfunción en la actividad del sistema dopaminérgico en la epilepsia inducida por pilocarpina se informó en la literatura. Aunque aún se necesitan muchos estudios, también se han demostrado cambios en la metilación del DNA y los niveles de expresión de genes y proteínas asociados con los receptores dopaminérgicos D2 y D3 en áreas del cerebro como la corteza prefrontal, el núcleo accumbens, el área tegmental ventral y el hipocampo, áreas potencialmente dañadas en trastornos neurológicos y otras neuropsicopatologías.
Ya se describió una interferencia entre la regulación transcripcional de los receptores cannabinoides D2 dopaminérgicos y CB1 en la esquizofrenia, un trastorno psiquiátrico en el que se informó que la expresión del gen del receptor dopaminérgico D3 se revertía mediante un tratamiento peripuberal con CBD. Curiosamente, el trastorno esquizoafectivo se informó en asociación con la epilepsia del lóbulo temporal.
De hecho, enfermedades neurológicas, como la epilepsia del lóbulo temporal, y trastornos psiquiátricos, como la ansiedad, la psicosis y la esquizofrenia, ya se han descrito como comorbilidad.
Las modificaciones epigenéticas pueden ser críticas para la eficacia terapéutica de los antidepresivos. y/o agentes antipsicóticos, comúnmente prescritos para el tratamiento de pacientes con enfermedades neurológicas en comorbilidad con trastornos psiquiátricos, como la enfermedad de Parkinson y la depresión, epilepsia y psicosis, esclerosis múltiple y psicosis y otras comorbilidades.
La exposición de adolescentes a drogas psicotrópicas, como el THC, durante una “ventana crítica” de mayor vulnerabilidad neurofisiológica y dependencia química causa efectos a largo plazo y contribuye a la fisiopatología de la esquizofrenia y los trastornos psicóticos primarios relacionados, en los que el uso clínico de Los fitocannabinoides pueden ser un procedimiento terapéutico útil.
El CBD ha sido explorado por sus posibles efectos antipsicóticos, particularmente a través de su interacción con los receptores dopaminérgicos D3, considerando que el CBD es un agonista parcial del receptor dopaminérgico D3 ya que la activación de los receptores dopaminérgicos puede modular los sistemas mediados por segundos mensajeros, como las vías de señalización del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y del calcio.
Además, el tratamiento con CBD ha mostrado resultados positivos en términos de modulación de cambios epigenéticos, como la metilación del DNA en regiones codificantes del receptor cannabinoide CB1 (CNr1) y de genes receptores de la dopamina (Drd2).
El CBD también ha sido identificado como un potente antiinflamatorio y antioxidante que media en la neuroprotección al interactuar directa o indirectamente con CB1 y CB2 y otros objetivos moleculares. Por lo tanto, el CBD ha sido investigado como un potencial tratamiento para enfermedades neurodegenerativas. Debido al aumento de la esperanza de vida, la incidencia de enfermedades neurológicas ha ido aumentando, causando pérdida gradual de funciones motoras y/o cognitivas y produciendo impactos sociales sustanciales.
Existen varias teorías sobre la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, incluida la hipótesis de que agregados proteicos anormales resultantes de una conformación anormal de los péptidos β-amiloide, α-sinucleína y tau comienzan a acumularse en todo el cerebro.
Se cree que la enfermedad de Parkinson, una enfermedad neurodegenerativa que afecta generalmente a personas de edad avanzada, es el resultado de la agregación de α-sinucleína como factor desencadenante de la neurotoxicidad y, en consecuencia, de la muerte neuronal.
En este proceso, se activa la microglía, lo que lleva a la producción de citocinas proinflamatorias y mediadores del estrés oxidativo, lo que provoca la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia blanca.
Las fórmulas de CBD y THC, en una proporción de 1:1, se han utilizado para tratar el dolor neuropático y la espasticidad en paciente con esclerosis múltiple; los efectos terapéuticos beneficiosos aumentan cuando estos fitocannabinoides se combinan en un único tratamiento. Se ha demostrado que el CBD reduce los efectos adversos del THC.
El CBD ha sido indicado para trastornos epilépticos pediátricos refractarios a medicamentos, y su uso clínico fue autorizado en 2018 por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Los trastornos epilépticos se desencadenan por un desequilibrio en los sistemas de neurotransmisión excitadores e inhibidores. Además, actualmente la epilepsia se reconoce como una comorbilidad en enfermedades neurodegenerativas, provocando en consecuencia un empeoramiento de las condiciones clínicas.
El control de la epilepsia en personas mayores, por ejemplo, permitiría reducir los déficits cognitivos y prevenir la mortalidad por lesiones derivadas de convulsiones e incluso caídas, frecuentes en estos pacientes. Así, sola o como adyuvante, el uso de CBD puede extenderse a trastornos neurodegenerativos secundarios en un futuro próximo.
Las sustancias derivadas de C. sativa provocan la modulación de varios fenómenos fisiopatológicos debido a interacciones entre el eCS y otros sistemas neuronales, y diferentes preparados naturales (fitocannabinoides) o sintéticos (cannabinoides) tienen propiedades medicinales potenciales.
Por lo tanto, esta revisión tuvo como objetivo proporcionar una descripción general de los eCS y los fitocannabinoides que interactúan directa o indirectamente con receptores cannabinoides y/o receptores no cannabinoides y un resumen de los hallazgos clínicos y preclínicos sobre el uso terapéutico de los cannabinoides en la epilepsia, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson, identificando las interacciones entre estos fármacos y dianas moleculares. Dos Santos y colegas buscan demostrar el gran potencial del CBD en la neuroprotección y en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas primarias y complicaciones secundarias del SNC, como la epilepsia.
1.1 El sistema endocannabinoide
1.1.1 La complejidad del sistema endocannabinoide, fármacos similares a los fitocannabinoides derivados de C. sativa con potencial uso terapéutico y el “endocannabinoidoma”
Con el aumento de los estudios farmacológicos, se ha demostrado que la eCS es cada vez más compleja. Además de los endocannabinoides lipófilos AEA y 2-AG que actúan como ligandos para CB1 y CB2, se ha demostrado que el eCS involucra varios otros mediadores, como N-aciletanolaminas y 2-acilgliceroles, amidas primarias, lipoaminoácidos y neurotransmisores N-acil. ; enzimas específicas de eCS; enzimas metabólicas, como la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), la fosfolipasa específica de N-acil-fosfatidil etanolamina (NAPE-PLD), la monoacilglicerol lipasa (MAGL), la DAGL (sn-1-diacilglicerol lipasa) y la diacilglicerol lipasa β (DAGLβ); y otros receptores, como el receptor α activado por proliferador de peroxisomas (PPARα), el receptor acoplado a proteína G 118 (GPR118), el receptor acoplado a proteína G 119 (GPR119), GPR55, TRPV1, PPARγ, canales de Ca2+ de tipo T (Cav3.2) y TRPM8.
Curiosamente, aunque el CBD es un fitocannabinoide derivado de C. sativa, se uno a los receptores cannabinoides con baja afinidad y muy probablemente actúa como un modulador alostérico negativo. Cuando los efectos del CBD están mediados por los receptores CB1 o CB2, puede ser para aumentar los niveles de endocannabinoides, lo que luego activa estos receptores cannabinoides.
La influencia del CBD en el equilibrio de los neuromoduladores endocannabinoides se realiza a través de la interacción del CBD con las proteínas fijadoras de ácidos grasos.
Finalmente, los objetivos terapéuticos de las enzimas endocannabinoides anabólicas o catabólicas se han visto obstaculizados por la extensión de este sistema neuronal y los fármacos fitocannabinoides correlacionados, que interactúan con varios neuromediadores, como los péptidos opioides endógenos y el GABA, para formar una amplia red alternativa. de vías metabólicas. y procesos.
Por lo tanto, así como surgieron los términos “transcriptoma”, “proteoma” y “metaboloma”, se ha desarrollado el término “endocannabinoidoma”.
Se han informado rutas de síntesis alternativas tanto para AEA como para 2-AG. Para la AEA, las vías alternativas a la “transacilación-fosfodiesterasa” incluyen la proteína tirosina fosfatasa N22 (PTPN22), fosfolipasa A2/liso-FLD61, y α-β hidrolasa-4/glicerofosfodiesterasa GDE1 (Abh4/GDE1 ) . Además, la anandamida puede interactuar con múltiples objetivos moleculares, incluida la activación de canales postsinápticos TRPV1 en sitios intracelulares.
Esta activación puede inhibir la diacilglicerol lipasa α (DAGLα), lo que resulta en una disminución en la producción de 2-AG , constituyendo así un mecanismo de retroalimentación reguladora.
Kano et al propusieron otras vías para la síntesis de 2-AG, incluidas reacciones secuenciales por la fosfolipasa A1 (PLA1) y PLC específica de lisoPI, la conversión del ácido 2-araquidonoil lisofosfatídico en 2-AG por la fosfatasa y la formación de 2-araquidonoil. ácido fosfatídico por 1-acil-2-araquidonoilglicerol.
Tanto la AEA como el 2-AG pueden interactuar con otros objetivos, como GPR55.61 Además, las reacciones que involucran las enzimas de la cascada de araquidonato, incluida la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que originan prostaglandinas-etanolamidas (prostamidas), lipoxigenasa-12 y lipoxigenasa algunos autores han sugerido que las enzimas oxigenasa -15 (LOX-12-15) y citocromo p450 exhiben un potencial catabólico para ambos endocannabinoides.
También hay evidencia en la literatura de que CB1 está presente en niveles muy altos, ya sea en entradas axonales desinhibitorias a las neuronas proyectantes GABAérgicas o en interneuronas GABAérgicas inhibidoras y, en menor medida, en las terminales excitadoras (glutamatérgicas), así como en neuronas que expresan receptores dopaminérgicos D1, desempeñando un papel específico en el repertorio de conductas emocionales que se ven afectadas en los trastornos neurológicos.
Por esta razón, no podemos descartar que los diferentes efectos del CBD en varios trastornos neuropsiquiátricos causados por la modulación del sistema endocannabinoide (es decir, la inhibición de la FAAH y la modulación alostérica negativa de la señalización del receptor CB1) puedan deberse a la participación específica del receptor CB1 expresado en diferentes subpoblaciones neuronales.
El hipocampo, una estructura límbica relacionada con la consolidación de la memoria y las emociones que se ve críticamente afectada por varias patologías neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer, es rico en receptores CB1 y orquesta la neuromodulación endocannabinoide.
De hecho, el inhibidor de la recaptación de endocannabinoides AM404 (3 mg/kg, i.p.) facilitó el aprendizaje de seguridad de una manera dependiente de CB1 y atenuó la recaída del comportamiento de evitación 28 días después del condicionamiento.
Se observó que el aprendizaje de seguridad depende crucialmente de la señalización endocannabinoide a nivel del hipocampo, ya que el tratamiento intrahipocampal con SR141716 perjudicó el aprendizaje, mientras que el tratamiento con AM404 facilitó el aprendizaje.
1.1.2 Dianas farmacológicas adicionales implicadas en los efectos de los cannabinoides
Además de los receptores CB1 y CB2, el eCS puede incluir ligandos adicionales, y algunos fármacos cannabinoides, como el CBD, se unen directa o indirectamente a receptores no cannabinoides. Los receptores más estudiados en este sistema son TRPV1, 5-HT1A, PPARγ y PPARα, aunque algunos estudios han evaluado el papel de dos receptores acoplados a proteína G (GPRs), el receptor acoplado a proteína G huérfano (GPR) 55 y la proteína G. -receptor acoplado 18 (GPR18).
TRPV1 es un canal iónico permeable a cationes activado por calor, pH ácido y capsaicina (el compuesto picante del pimiento Capsicum frutescens). Es un receptor vanilloide o “canal catiónico de potencial receptor transitorio, subfamilia V, miembro 1” ubicado en las terminales GABAérgicas y glutamatérgicas; otros perikarya en algunas estructuras del sistema límbico con funciones mnemotécnicas relevantes, como el hipocampo; estructuras relacionadas con el sistema motor, como los núcleos basales y el cerebelo; y en otros lugares.
TRPV1 ha sido identificado como un objetivo importante para el tratamiento potencial de algunas enfermedades y comorbilidades neurológicas. En modelos experimentales de epilepsia, por ejemplo, se cree que TRPV1 aumenta la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central.
Los estudios han demostrado que un doble bloqueo de FAAH/TRPV1 media los efectos excitadores de la anandamida. Esta estrategia induce un aumento de los niveles de AEA, activando selectivamente CB1 e inhibiendo la actividad neuronal
En resumen, TRPV1 ha sido identificado como un receptor con alta afinidad por la AEA endógena que tiene el efecto contrario al del CB165; mientras que la unión de anandamida a CB1 inhibe la actividad neuronal, la activación de TRPV1 despolariza las neuronas y promueve la actividad neuronal y la liberación de neurotransmisores.
El 5-HT1A es un receptor de serotonina acoplado a una proteína Gi/o y se ha relacionado con los efectos antiaversivos y otros efectos médicos de los cannabinoides, incluidos sus efectos neuroprotectores. Estos receptores se consideran autosómicos; se ubican en membranas presinápticas y también se encuentran postsinápticamente en diversas áreas del cerebro.
De un estudio in vivo surgió la hipótesis de que el 5-HT1A era un receptor que facilitaba la modulación de la neurotransmisión inducida por el CBD, aunque el CBD demostró ser un agonista de afinidad modesta del receptor 5-HT1A.
Sin embargo, según Campos et al, esta acción agonista no fue corroborada por estudios posteriores, lo que sugiere que los efectos del CBD mediados por 5-HT1A son causados por interacciones alostéricas con el sitio de unión del receptor. y/o interferencia con vías intracelulares.
Se observaron efectos farmacológicos antiaversivos cuando se inyectó CBD de forma sistémica y en diferentes áreas del cerebro, como la sustancia gris periacueductal dorsal, el hipotálamo medial y la corteza prefrontal medial, y en diferentes modelos animales, incluido el estrés por amenaza de los depredadores. Con base en estos y otros hallazgos, se ha propuesto que el CBD es un modulador alostérico positivo del receptor 5-HT1A.
Además de los receptores TRPV1 y 5-HT1A, se han publicado investigaciones sobre PPARγ y PPARα. PPARα y PPARγ, que son miembros de una clase importante de receptores hormonales nucleares (PPAR), son objetivos adicionales de los endocannabinoides.
Aunque los datos son más significativos para algunos cannabinoides, como la N-oleoiletanolamina (OEA) y la N-palmitoiletanolamina (PEA), se ha considerado que los efectos neuroprotectores, antiinflamatorios y analgésicos están mediados, en parte, por la activación de los PPAR. Sin embargo, hay una gran cantidad de factores que influyen en las interacciones entre los cannabinoides y los PPAR que es necesario dilucidar.
La PEA (un compuesto relacionado con los cannabinoides) se utiliza actualmente para tratar el dolor y la inflamación. Al igual que otras moléculas relacionadas con los cannabinoides, la PEA tiene un mecanismo de acción muy complejo que incluye interacciones directas y/o indirectas con CB1, TRPV1, PPAR, GPR55 y GPR18, entre otros receptores. GPR119, otro receptor putativo, puede unirse tanto a la PEA como a la PEA. y OEA.
El número de receptores no cannabinoides conocidos ha ido aumentando. GPR18 y GPR55 son objetivos de diversos fitocannabinoides, cannabinoides sintéticos y endocannabinoides.110-113 Ambos están relacionados con la modulación de varias vías de señalización en diversos trastornos metabólicos y se localizan principalmente en los sistemas central y periférico del cuerpo, como el cerebro y el cerebro. sistema vascular.
Además, GPR18 interactúa directa o indirectamente con los cannabinoides y parece desempeñar un papel importante en la inflamación al controlar las actividades del sistema inmunológico, como la migración y la apoptosis de los leucocitos, y al reducir la presión intraocular en ratones. Su expresión se ha detectado en testículos, bazo, leucocitos de sangre periférica y ganglios linfáticos.
Se ha demostrado que GPR55, un supuesto receptor cannabinoide “tipo 3”, actúa en el sistema nervioso y es un objetivo terapéutico para la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, y los trastornos de la memoria y el aprendizaje espacial. Además, GPR55 ejerce efectos antiproliferativos mediante la inhibición de la proteína quinasa B (PKB) y la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) con CBD como antagonista de GPR55; además, la PEA tiene una alta afinidad por GPR55 como agonista completo. Recientemente se han estudiado varias interacciones entre endocannabinoides y GPR55 en el SNC, pero es necesario dilucidar muchos mecanismos subyacentes para obtener evidencia científica.
Estudios in vitro e in vivo han analizado las afinidades de ocho compuestos, a saber, THC, ácido ∆9-tetrahidrocannabinólico (THCA), ∆9-tetrahidrocannabivarina (THCV), CBD, ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol ( CBG) y cannabicromeno (CBC), para unirse a CB1 y CB2. Los resultados demostraron que muchos de estos fitocannabinoides tienen efectos agonistas parciales sobre CB1 y/o CB2, e in vivo, los fitocannabinoides a menudo interactúan con CB1.
1.2 Aplicaciones terapéuticas en enfermedades del sistema nervioso
1.2.1 Epilepsia
Para pacientes con convulsiones intratables como el síndrome de Dravet, el síndrome de Lennox-Gastaut o el complejo de esclerosis tuberosa, la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos aprobaron en 2018 y 2019 el uso de CBD (marcado como Epidiolex), respectivamente.
La epilepsia es un trastorno neurológico que afecta a personas de todas las edades; es un trastorno crónico del cerebro caracterizado por crisis convulsivas con hiperactivación y sincronización de grupos de neuronas que conducen a alteraciones motoras, sensoriales, autonómicas y conductuales.
Aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo padecen epilepsia, lo que lo convierte en uno de los trastornos neurológicos más comunes, y aproximadamente el 30% de los pacientes tienen epilepsia farmacológicamente resistente debido al fracaso de las terapias farmacológicas antiepilépticas comunes. El CBD es un candidato potencial para el tratamiento de epilepsias farmacológicamente refractarias.
Los avances en la comprensión de los sistemas de neurotransmisores en los últimos años han sugerido que una alteración en el equilibrio entre los sistemas de neurotransmisores excitadores e inhibidores puede ser la base del desencadenamiento de trastornos epilépticos. Sin embargo, aún no se ha establecido una relación precisa entre estos sistemas neuronales y las características de los síndromes epileptiformes.
Se han utilizado muchos modelos de inducción de epilepsia para estudiar las propiedades antiepilépticas del CBD. En general, se han observado tanto efectos antiepileptogénicos de los agonistas CB1 y CB2 como efectos proepileptogénicos de los bloqueadores de estos receptores en modelos de epilepsia del lóbulo temporal.
Existe evidencia de que el eCS participa en los mecanismos de control de las convulsiones en animales en desarrollo a través de la señalización del receptor CB1.
En modelos preclínicos de convulsiones, se ha relacionado un efecto anticonvulsivo con un aumento farmacológico en los niveles de endocannabinoides; AEA y 2-AG se liberan tras la hiperexcitabilidad neuronal para combatir la excitotoxicidad del glutamato durante las convulsiones.
Sin embargo, según Schlicker y Kathmann y Alger, muchos terminales axónicos en el SNC expresan CB1, que inhibe la liberación de excitadores. y neurotransmisores inhibidores.
Una revisión reciente de Bilbao y Spanagel demostró que el CBD tiene un efecto terapéutico significativo (alto grado) sobre la epilepsia.
Aún no está claro cómo el CBD ejerce sus efectos . Sin embargo, se ha propuesto que la acción anticonvulsivante del CBD se produce a través de varios mecanismos independientes de CB1, incluidos los receptores 5-HT1A, los receptores vanilloides TRPV1, los receptores de N-metil D-aspartato (NMDAR), los receptores GPR55, la regulación del flujo de Ca++, el aumento de la señalización de adenosina e interacciones con receptores GABAérgicos.
Además del potencial anticonvulsivo del CBD, se ha propuesto un efecto neuroprotector, protegiendo la muerte neuronal inducida por convulsiones y restaurando las funciones de las interneuronas del hipocampo en un tiempo temporal. modelo de epilepsia del lóbulo.
En particular, además del posible efecto terapéutico del CBD, a pesar de sus interacciones medicamentosas no esperadas con clobazam y valproato de sodio con efectos secundarios, se están estudiando otros compuestos derivados de C. sativa, con énfasis en el CBDV. que ha mostrado efectos anticonvulsivos, y los análisis futuros pueden identificar mejor su potencial para el tratamiento de la epilepsia.
En resumen, varios ensayos bien diseñados han demostrado la eficacia de los cannabinoides en el control de las crisis epilépticas.
Esta revisión presenta algunos estudios en los que se utilizó CBD, preferiblemente en ensayos clínicos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo. Los efectos adversos graves son relativamente raros, siendo comunes la agitación, la irritabilidad, los cambios de humor y el comportamiento agresivo.
Es importante considerar que, además de las epilepsias pediátricas, a las personas mayores de 65 años se les puede diagnosticar epilepsia (criptogénica), convulsiones subyacentes resultantes principalmente de enfermedades neurodegenerativas, traumatismos craneoencefálicos, enfermedades cerebrovasculares y tumores cerebrales.
Por lo tanto, en el estudio de las enfermedades neurodegenerativas, la epilepsia ha sido destacada, especialmente en la búsqueda de procedimientos evaluativos para el diagnóstico e intervención precoz en personas mayores con crisis iniciales.
Actualmente, el CBD puede considerarse un tratamiento razonable para varios tipos de epilepsia refractaria, con un perfil favorable de eventos adversos y una eficacia prolongada y sostenida.
Sin embargo, es necesario ser consciente de que estos resultados, que han demostrado seguridad y eficacia, no pueden extrapolarse a otras formulaciones que carecen de estándares rigurosos de producción y pureza; sin embargo, hay más que aprender y menos que temer con el CBD como tratamiento para la epilepsia.
El CBD disminuye la amplitud del estallido del potencial de campo local epileptiforme en CA1 y el giro dentado potencialmente de una manera independiente del receptor CB1.
El hecho de que el CBD se una a receptores no cannabinoides, como el receptor 5-HT1A en el cerebro humano, un receptor serotoninérgico que es acoplado a las proteínas Gi/o e induce efectos inhibidores es una peculiaridad adicional de este medicamento potencial para el tratamiento de las epilepsias, por ejemplo, la epilepsia de veta temporal, el tipo más común de epilepsia diagnosticada en humanos.
La señalización del receptor 5-HT1A parece ser un paso crítico en la activación de la proliferación y supervivencia celular inducida por convulsiones en la circunvolución dentada.
Una disminución de los receptores serotoninérgicos en la circunvolución dental puede respaldar el establecimiento de un desequilibrio excitador/inhibidor en el circuito trisináptico que subyace a la neuropatología de la generación de la epilepsia.
Una investigación reciente en humanos reveló una reducción significativa en la unión de 5-HT1A en el hipocampo, la corteza temporal, el complejo amigdaloide y el lóbulo frontal en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal.
Curiosamente, existe evidencia de que la regulación negativa de los receptores postsinápticos 5-HT1A puede exacerbar la gravedad de la depresión asociada a la epilepsia. De hecho, la disminución de la señalización de la serotonina en las estructuras cerebrales relacionadas tanto con la epilepsia como con las emociones, como el hipocampo, el complejo amigdaloide y el lóbulo prefrontal medial, podría facilitar la comorbilidad de la epilepsia y las enfermedades mentales, otro objetivo terapéutico potencial para CDB.
El CBD también mostró una eficacia farmacológica en la supresión de la susceptibilidad hereditaria a las convulsiones.
Los hallazgos experimentales y clínicos sugieren un impacto de la señalización serotoninérgica en la susceptibilidad a las convulsiones y las comorbilidades psiquiátricas asociadas a la epilepsia.
De hecho, estudios previos de μPET revelaron una mayor unión del ligando del receptor 5-HT1A [ 18F] MPPF en dos modelos de ratas de convulsiones recurrentes espontáneas, con un análisis de correlación que sugiere un posible vínculo entre la expresión del receptor 5-HT1A y la ictogénesis, la terminación de las convulsiones y los patrones de comportamiento.
1.2.2 Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune crónica, progresiva, causada por inflamación, desmielinización, gliosis y neurodegeneración. Se manifiesta clínicamente a través de síntomas sensoriales, motores y psicológicos y aspectos neurológicos.
Los síntomas más comunes son fatiga (40%), neuritis óptica (22%), parestesia (21%), diplopía (12%), vértigo (5%) y disfunción de la vejiga (5%). Otros síntomas incluyen deterioro cognitivo, marcha atáxica, espasticidad, depresión y oftalmoplejía internuclear.
La región afectada del SNC determinará cómo se manifiesta la esclerosis múltiple, así como la frecuencia, gravedad, progresión de la incapacitación de la enfermedad y secuelas de las recaídas. Parece ser la principal causa de discapacidad en adultos jóvenes entre 20 y 40 años. de edad, y tiene mayor incidencia en mujeres (2,3:1).
En cuanto a la fisiopatología, los leucocitos autorreactivos cruzan la barrera hematoencefálica y forman placas activas a partir de infiltrados perivasculares y parenquimatosos de macrófagos, linfocitos B y linfocitos T, que destruyen la vaina de mielina. La fase inflamatoria aguda se caracteriza por una remielinización parcial por parte de los oligodendrocitos en los axones afectados.
La infiltración de linfocitos T en el SNC acompañada de destrucción de oligodendrocitos y daño axonal marca la progresión de la enfermedad.
Después del evento desmielinizante, la transmisión de impulsos en los axones afectados ocurre entre el 5% y el 10% de la velocidad normal. Además, los axones desmielinizados generan descargas eléctricas espontáneas conocidas como signo de Lhermitte.
El tratamiento tiene como objetivo reducir la aparición de nuevos brotes, frenar la progresión del daño neurológico y retrasar la fase progresiva de la esclerosis múltiple, buscando prevenir parcialmente la destrucción axonal derivada del proceso inflamatorio autoinmune.
Se ha informado el uso de CBD en modelos animales y en pacientes con esclerosis múltiple , con indicaciones para espasticidad, dolor, relajación, sueño, ansiedad y temblor. Los pacientes con esclerosis múltiple presentan alteraciones en la expresión de CB1 y CB2; por lo que se han propuesto terapias con derivados del cannabis.
Los nabiximols se han recetado con frecuencia como solución en aerosol para administración bucal; esta solución consiste en THC:CBD (1:1), y los nombres comerciales Sativex/Mevatyl se utilizan cuando se prepara sintéticamente. Una solución oral que también se puede recetar es el dronabinol, un medicamento sintético enantiómero de THC, bajo los nombres comerciales Marinol/Syndros.
Recientemente, se han asociado mejoras en la espasticidad y el dolor relacionados con la esclerosis múltiple con el uso de nabiximols.
Sin embargo, a pesar de ser terapias prometedoras con buena tolerabilidad y seguridad, nabiximols y dronabinol no lograron mejorar significativamente los síntomas de la esclerosis múltiple. Por tanto, no existe consenso sobre los posibles efectos moleculares y celulares. Mecanismos relacionados con el tratamiento con estos cannabinoides, particularmente cómo reducen la neuroinflamación.
Para dilucidar mejor la interacción entre THC + CBD y la neuroinflamación en modelos experimentales de encefalomielitis autoinmune (EAE), Al-Ghezi et al investigaron el mecanismo por el cual la combinación THC + CBD (10 mg/kg cada uno) suprimió la neuroinflamación y demostraron que estos efectos eran mediado por CB1 y CB2; en ratones con deficiencia de CB1 y CB2, este efecto se revirtió, sin reducción del proceso inflamatorio.
Además, los animales tratados mostraron una disminución en el número de células T CD4 + que infiltraban el cerebro y los niveles de moléculas proinflamatorias (IL-17, INF-γ, TNF-α, IL-1β, IL-6 y TBX21). ; por otro lado, se observó un aumento de moléculas antiinflamatorias, como FoxP3, STAT5b, IL-4, IL-10 y TGF-β. También investigaron los mecanismos epigenéticos mediante el análisis de microarrays de miRNA de células T CD4+ derivadas del cerebro transfectadas con ratones miR-21 y Mir21-/-.
En conjunto, los hallazgos del estudio sugirieron que la combinación de THC + CBD suprime la neuroinflamación y atenúa el desarrollo clínico de EAE y que estos efectos están asociados con cambios en el perfil de miARN de las células que se infiltran en el cerebro.
En la esclerosis múltiple, entre otros mecanismos, es necesario explorar mejor las interacciones entre los cannabinoides y los receptores; en particular, la activación farmacológica de CB2 es importante ya que está fuertemente implicada en la neuroinflamación, la remielinización y la supervivencia neuronal.
1.2.3 Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente y afecta al 5% de la población mayor de 85 años. Además, su carga global se ha más que duplicado, lo que la convierte en la enfermedad neurodegenerativa de más rápido crecimiento.
Las causas genéticas también contribuyen a la etiología de la enfermedad de Parkinson, pero en proporciones más pequeñas, estimadas en el 5% de todas las personas que padecen la enfermedad. Se sabe que la combinación de estos factores genéticos y ambientales aumenta el riesgo de esta enfermedad.
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por síntomas motores y no motores, que generalmente están infradiagnosticados y no tratados; los pacientes se diagnostican sólo cuando se desarrolla deterioro motor (p. ej., temblor, rigidez y bradicinesia).
Las características motoras están fuertemente relacionadas con el daño dopaminérgico en la vía nigroestriatal, que ocurre sólo en las etapas intermedias de la enfermedad. La estadificación se basa en la aparición de agregados de α-sinucleína, y los trastornos motores pueden tardar 20 años en desarrollarse, destacando la participación de otros sistemas de neurotransmisión y su relación con los síntomas no motores tempranos, como el deterioro olfatorio y cognitivo leve y la depresión.
La aparición de la enfermedad de Parkinson está estrechamente relacionada con la sobreexpresión y/o modificación de la α-sinucleína, una proteína implicada en la liberación de vesículas sinápticas. La α-sinucleína mal plegada forma agregados llamados cuerpos de Lewy.
La función sináptica deteriorada afecta varios mecanismos celulares y fisiológicos, lo que resulta en neuroinflamación, estrés oxidativo, soporte trófico reducido y excitotoxicidad. Dado que los endocannabinoides regulan las funciones sinápticas y motoras a través de los receptores CB1 y CB2, este sistema también se ve afectado por el reordenamiento del cuerpo estriado después del agotamiento de la dopamina.
Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen niveles más altos de AEA y expresión de cannabinoides alterada. Estudios de resonancia magnética cerebral demostraron una mayor expresión de CB1 en las regiones mesolímbicas y mesocorticales.
Por el contrario, la disponibilidad de los receptores CB1 y CB2 disminuye en la sustancia negra; además, el CB1 parece estar involucrado en la acción de la 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (L-DOPA), previniendo las fluctuaciones motoras que se observan comúnmente durante la terapia,y el CB2 aumenta en las células gliales en los tejidos postmortem.
Según estos hallazgos, la modulación farmacológica del eCS puede ser un enfoque interesante para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los estudios in vitro e in vivo sobre los efectos del THC en modelos de la enfermedad de Parkinson han revelado efectos neuroprotectores que probablemente estén mediados por el receptor CB1. Además, PPARγ parece desempeñar un papel crucial en la mediación de la regulación negativa del receptor CB1 y la restauración de contenido mitocondrial.
Un metaanálisis reciente mostró que el tratamiento con CBD promovió una mejora significativa en los síntomas parkinsonianos; sin embargo, estos beneficios no se observaron después del tratamiento con nabilona.
Por lo tanto, la modulación entre los receptores cannabinoides y TRPV1 puede estar asociada con estos resultados, aunque no se pueden descartar los beneficios de la actividad del CBD sobre los receptores 5-HT1A. Existe evidencia de que la activación de los receptores 5-HT1A y 5-HT1B/D disminuye significativamente el movimiento involuntario anormal en un modelo animal experimental de discinesia inducida por L-DOPA de manera sinérgica.
Los efectos beneficiosos del CBD en los modelos de enfermedad de Parkinson sugieren la participación del receptor CB2 pero no del CB1. Se ha demostrado que el tratamiento con CBD tiene efectos neuroprotectores en la vía nigroestriatal, y los datos in vitro sugieren que el efecto neuroprotector del CBD está relacionado con la activación del receptor quinasa A de la tropomiosina.
Gugleando la información es que el efecto antiapoptótico del CBD está mediado por las vías ERK y Akt/mTOR, mientras que la activación de ERK parece estar modulada por los receptores TRPV1 y CB2. Recientemente, Wang et al demostraron los efectos antiapoptóticos del CBD sobre las neuronas dopaminérgicas y la neuroinflamación al reprimir la expresión de la vía del inflamasoma NLRP3/caspasa-1/IL-1β, regulando al alza Bcl-2 y regulando a la baja Bax y Caspasa-3, corroborando sus efectos neuroprotectores y efectos antiapoptóticos.
Además del THC y el CBD, otros derivados del cannabis han mostrado potencial terapéutico en investigaciones preclínicas.
El THCA, el p-hidroxicinamato de 7 (Z)-metilo (ZMHC), el β-cariofileno (BCP) y el THCV han ejercido efectos neuroprotectores en modelos de enfermedad de Parkinson. Además, el tratamiento crónico con BCP demostró ser antioxidante y antiinflamatorio. efectos mediados por el receptor CB2 en un modelo de enfermedad de Parkinson inducida por rotenona.
El THCV inhibe el deterioro motor, los cambios glutamatérgicos y la activación microglial inducida por la 6-hidroxidopamina (6-OHDA).
En resumen, la evidencia científica sobre el uso terapéutico del cannabis y sus derivados en la enfermedad de Parkinson es inconsistente y de mala calidad, lo que impide sacar conclusiones concretas sobre su eficacia.
2 CONCLUSIÓN
En el estudio del cannabis medicinal como terapia para enfermedades del sistema nervioso, especialmente enfermedades neurodegenerativas, han destacado los cannabinoides, el THC y el CBD. Varias estrategias de investigación clínica y preclínica han reforzado los efectos neuroinflamatorios, neuroprotectores, antiapoptóticos y antiepilépticos del CBD, como se presenta en esta revisión.
Sin embargo, los mecanismos moleculares, celulares y de comportamiento resultantes de la interacción del CBD con un complejo sistema endocannabinoide expandido requieren más estudios, particularmente en epilepsia, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurológicas.
Curiosamente, la unión del CBD con el receptor 5-HT1A parece adecuada para el tratamiento de epilepsias, síndromes parkinsonianos y esclerosis lateral amiotrófica, en los que el receptor serotoninérgico 5-HT1A juega un papel clave.
Se ha demostrado que el CBD tiene importantes efectos terapéuticos en la epilepsia y la enfermedad de Parkinson, mientras que los nabiximols han sido una opción frecuente para el tratamiento de la esclerosis múltiple y han sido evaluados como un fármaco que contribuye a la reducción de la espasticidad.
Su papel como receptor CB2 Se conoce el agonista inverso, el inhibidor de la recaptación de AEA y el modulador alostérico negativo no competitivo de CB1, pero se ha discutido la posible acción del CBD para neutralizar los efectos del THC, y se espera que los mecanismos de interacción se aborden en futuros estudios.
En general, en algunas enfermedades, el CBD ha mostrado beneficios terapéuticos prometedores, pero se necesitan estudios adicionales aleatorios, doble ciego y controlados con placebo en poblaciones diversas.
Mi opinión:
Todavía se necesitan estudios preclínicos que imiten condiciones patológicas y ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo para que se puedan utilizar datos sólidos para sacar conclusiones basadas en evidencia científica.