La infección por el hongo Cryptocóccus en diversos huéspedes

Qué es la criptococosis? | Síntomas, causas y cómo tratar la enfermedad

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.

El hongo criptococo es la causa más común de meningitis en adultos en partes del mundo con altas tasas de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y persiste en muchas áreas donde la terapia antirretroviral (TAR) está ampliamente disponible.1,2.



El hongo es responsable de hasta 180.000 muertes cada año en todo el mundo y representa hasta el 68% de los casos de meningitis relacionados con el VIH.2.

En las regiones ricas en recursos, el uso creciente de terapia inmunomoduladora y la susceptibilidad natural subyacente han llevado a un cambio en los factores epidemiológicos, de modo que las muertes en Los pacientes no infectados por el VIH representan aproximadamente un tercio de las muertes relacionadas con meningitis o meningoencefalitis criptocócica.3.

Con la llegada de las vacunas para prevenir meningitis bacterianas como las de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, la meningitis criptocócica se ha convertido en una de las causas más comunes de meningitis en los Estados Unidos.4.

Un estudio ha demostrado que a pesar de la terapia, del 10 al 25% de los pacientes en la mayoría de los grupos con meningitis criptocócica mueren debido a retrasos en el diagnóstico y desafíos del tratamiento.5.

Este hallazgo llevó recientemente a la Organización Mundial de la Salud a asignar criptococcus al grupo “crítico” de patógenos fúngicos, con la más alta prioridad para la investigación de mejores enfoques de diagnóstico y regímenes de tratamiento.6. Sin embargo, una revolución en las nuevas estrategias de diagnóstico, preventivas y terapéuticas y el reconocimiento de los síndromes inflamatorios destructivos, que cambia el paradigma, son prometedores  esfuerzos para reducir y tratar esta devastadora infección.

Características micológicas

Cryptococcus es una levadura basidiomiceto que es única entre los patógenos humanos porque tiene una cápsula de polisacárido que protege el sistema inmunológico y una lacasa de la pared celular con amplias propiedades inmunomoduladoras, que en conjunto predisponen al organismo al neurotropismo(preferencia por el sistema nervioso).

El género Cryptococcus está actualmente en proceso de reevaluación, pero generalmente se considera que consta de dos complejos de especies, Cryptococcus neoformans y C. gattii, cada uno de los cuales puede dividirse en varios genotipos moleculares (C. neoformans: VNI ​​a VNIV y VNB; y C. gattii: VGI a VGVI).7.

11. Neoformans es la causa predominante de infecciones en todo el mundo tanto en personas que viven con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) como en otras poblaciones inmunodeprimidas.

Los clados VNI y VNII se distribuyen en todo el mundo(8), mientras que VNB se encuentra con mayor frecuencia en África subsahariana y América del Sur.9, Históricamente, C. gattii se ha asociado con personas inmunocompetentes, pero estudios más recientes han implicado autoanticuerpos contra la citocina factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en infecciones por C. gattii (genotipos VGI, VGII y VGIII), con una sobrerrepresentación de un clado (VGIV) entre personas con SIDA en África.10,11. Los dos complejos de especies, C. neoformans y C. gattii, son actualmente identificables mediante espectrometría de masas de ionización por desorción láser asistida por matriz y tiempo de vuelo (MALDI-TOF) en laboratorios clínicos que tienen grandes conjuntos de datos disponibles para la identificación.11.

La distinción de especies se está volviendo cada vez más importante en práctica clínica debido a la necesidad de descartar enfermedad por autoanticuerpos en pacientes con infección por C. gattii.

Defensa inmune e interacciones huésped-patógeno

Las presentaciones clínicas de la criptococosis dependen en gran medida de la naturaleza de la respuesta del huésped.

Esta respuesta se ha caracterizado como una parábola que representa la relación entre el daño mediado por hongos en personas con alta inmunosupresión y el daño mediado por el huésped en aquellos con respuestas inmunes más intactas .12.

Una fuerte respuesta inmune adaptativa, que incluye células T  CD4+ , es necesario para el control de hongos debido a la exclusiva cápsula de polisacárido fúngico, que suprime el reconocimiento inmunológico innato del hongo.

Esta respuesta adaptativa es característica de la ausencia de pacientes con riesgo de infecciones criptocócicas, como personas con SIDA y pacientes sometidos a quimioterapia depleción de células T . Con una respuesta inmune adaptativa intacta, la estimulación reducida de la inmunidad innata se amplifica en la sinapsis de las células T- cels. dendríticas, lo que resulta en la diferenciación de las células T CD4+ en subconjuntos efectores únicos con perfiles de citocinas distintivos, incluidos el interferón-γ y el GM-CSF de tipo 1 y 17 células T  (Th1 y Th17). Estos, a su vez, activan los macrófagos inflamatorios, lo que resulta en la eliminación de los hongos.13.

El hongo resiste la muerte de los macrófagos mediante la descamación capsular, lo que facilita la supervivencia, la replicación e incluso la exocitosis no lítica para permitir la diseminación cerebral.14.

La Reconstitución del sistema inmunológico adaptativo, ya sea mediante una terapia supresora gradual de células T o una supresión viral exitosa del VIH con El TAR facilita la eliminación de hongos, pero también puede provocar un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI) perjudicial .15.

El deterioro clínico después del control microbiológico (definido como cultivos negativos de líquido cefalorraquídeo [LCR]) en pacientes previamente sanos se debe muy probablemente a un mayor exposición a productos fúngicos que se liberan durante la terapia fungicida y se conoce como síndrome de respuesta inflamatoria postinfecciosa (PIIRS).16.

La inmunoestimulación puede mejorar la eliminación de hongos y reducir el daño al huésped en personas con SIDA(17), mientras que la inmunosupresión con el uso de glucocorticoides puede beneficiar a los pacientes sin infección por VIH que tienen deterioro clínico debido al daño inmunológico mediado por el huésped.18.

Dado que el criptococo es un patógeno oportunista que no se transmite de paciente a paciente, la presión evolutiva predominante ha optimizado varios rasgos necesarios para la supervivencia en el medio ambiente, y estos rasgos también han facilitado su papel como patógeno.

Por ejemplo, la cápsula de polisacárido que rodea la pared celular previene la desecación y la muerte por amebas de vida libre en el medio ambiente(19) y también es un factor clave que explica la virulencia de las infecciones en humanos. De manera similar, una lacasa de cobre oxidasa de la pared celular que facilita el crecimiento y la virulencia contra las plantas (20) actúa como un factor de virulencia en el huésped al producir productos reactivos de dopamina y oxilípidos inmunomoduladores como la prostaglandina E2 .13.

Características epidemiológicas y factores de riesgo

Los estudios serológicos con el uso de antígenos criptocócicos o pruebas cutáneas han demostrado que la exposición a los criptococos varía ampliamente, desde aproximadamente el 5% entre voluntarios sanos hasta dos dígitos entre personas con alto riesgo, como los criadores de palomas y una cohorte de niños pequeños del Bronx, Nueva York. York.21,22.

Aunque algunas de estas exposiciones probablemente sean eliminadas por un sistema inmunológico sano, algunas pueden resultar en una infección latente. Un estudio centrado en emigrantes africanos a Francia demostró que la reactivación de enfermedades latentes es un modo prevalente de infección sintomática en personas con SIDA.23.

Aunque estos emigrantes no habían regresado a sus países africanos de origen durante una media de 13 años, las cepas de hongos que causaban sus infecciones fueron similares a las encontradas en África y no a las encontradas en Francia.

El factor de riesgo predominante para la enfermedad criptocócica es la infección por VIH o SIDA con recuentos de CD4 inferiores a 100 células por milímetro cúbico.24.

Sin embargo, a pesar de las reducciones en esta población en riesgo(3) en Botswana, la menor prevalencia de la infección por VIH no se asoció con una reducción sustancial en la prevalencia de la meningitis criptocócica, posiblemente debido a interrupciones del tratamiento para obtener atención o a la presencia de reservorios latentes del VIH en el sistema nervioso central (SNC).1.

La meningitis criptocócica relacionada con el VIH ahora se diagnostica cada vez más en personas que han recibido TAR, lo que puede explicar la observación de que la incidencia de meningitis criptocócica no ha disminuido sustancialmente en el África subsahariana(25-27).

Además, en 2022, la criptococosis todavía representaba entre el 13 y el 24% de todas las muertes relacionadas con el VIH, lo que no era considerablemente diferente del 17% de las muertes por criptococosis relacionadas con el VIH  en una cohorte de personas con SIDA en Uganda entre 1995 y 1999(2,28).

Los factores de riesgo en personas sin infección por VIH incluyen tratamiento con glucocorticoides, sarcoidosis y linfopenia CD4 idiopática.

Los informes de casos y las series pequeñas de casos han implicado la terapia inmunosupresora, incluido el factor de necrosis tumoral α (infliximab), el anti-CD52 (alemtuzumab), los inhibidores de la tirosina quinasa anti-Bruton (ibrutinib) y, más recientemente, agentes dirigidos contra la esfingosina-1- receptores de fosfato (fingolimod).29,30.

Por lo general, las infecciones ocurren en receptores de trasplantes de órganos sólidos, pero no en receptores de células madre, por razones complejas que pueden incluir el uso frecuente de profilaxis con fluconazol en esta última población.

La terapia dirigida con calcineurina (tacrolimus) y la terapia dirigida al objetivo mecanicista de la rapamicina (sirolimus) también son factores de riesgo en ambas poblaciones.31.

Aproximadamente el 20% de los casos de meningitis criptocócica en los Estados Unidos ocurren en personas previamente sanas sin déficits inmunitarios conocidos.3.

Sin embargo, los estudios han comenzado a identificar déficits inmunitarios en dichos pacientes. Por ejemplo, la enfermedad por autoanticuerpos es relativamente común en personas previamente sanas en las que se desarrolla la enfermedad criptocócica, y aproximadamente la mitad de los pacientes con infección por C. gattii tienen anticuerpos contra GM-CSF, que también se asocia con proteinosis alveolar pulmonar, una enfermedad pulmonar grave pero tratable. 10.

De hecho, uno de los primeros casos notificados de meningitis criptocócica con autoanticuerpos positivos ocurrió en un paciente que no tenía síntomas pulmonares y tenía imágenes claras de tomografía computarizada (TC) del tórax en el momento del diagnóstico de hongos, pero que presentó proteinosis alveolar pulmonar 1 año después, con dificultad para respirar.

El paciente enfermó gravemente pero tuvo una respuesta al lavado pulmonar completo y a la terapia con GM-CSF en aerosol.32. Cada vez hay más pruebas comerciales para detectar autoanticuerpos contra GM-CSF y, aunque las pruebas no parecen influir en la terapia inicial contra la criptococosis, pueden ser útiles. para el seguimiento, particularmente si se desarrollan síntomas pulmonares crónicos.

En casos raros, la enfermedad criptocócica se debe a errores congénitos de la inmunidad, incluidas mutaciones en una monocitopenia esporádica autosómica dominante causada por mutaciones en el factor de transcripción  GATA2, responsable de la monocitopenia y el síndrome de infección por micobacterias, y el síndrome de Emberger(33), la hiper-IgE recurrente, síndrome de  inmunodeficiencia hiper-IgM ligada al cromosoma X.35. Además, varios polimorfismos comunes que involucran al receptor IIB FCγ, un alelo FcγR3A en personas blancas con SIDA, un polimorfismo del locus del factor 1 estimulante de colonias en personas africanas con SIDA, y varios genes PRR (reguladores de respuesta inmune innata) han sido implicados como modificadores genéticos secundarios de la susceptibilidad a enfermedades.36.

Manifestaciones clínicas

Las especies de criptococos patógenos tienen una fuerte predilección por el SNC, progresando desde la antigenemia criptocócica asintomática hasta la meningoencefalitis.37.

Una prueba de antígeno criptocócico positiva precede a los síntomas evidentes de meningitis en una media de aproximadamente 3 semanas en el 90% de las personas con SIDA.28.

En África, aproximadamente El 11% de las personas con antigenemia criptocócica presentan meningitis criptocócica en el momento de la detección del antígeno criptocócico, mientras que el 8% progresa a meningitis criptocócica en los siguientes 6 meses, a pesar de 10 semanas de tratamiento con fluconazol y TAR.38.

Se observa fiebre en aproximadamente la mitad de los pacientes con enfermedad asociada al VIH, pero es menos común en personas que previamente estaban sanas, lo que lleva a retrasos en el diagnóstico.39.

Los síntomas visuales pueden estar asociados con la afectación de los pares craneales (diplopía) o pueden estar relacionados con la afectación directa del nervio óptico. o aumento de la presión intracraneal, que da como resultado una perfusión reducida a los axones del ganglio retiniano y la posterior inflamación de los axones, con fuga de contenido celular al espacio extracelular del disco óptico.40,41.

La discapacidad auditiva a menudo se relaciona con la inflamación del VIII par craneal dentro el conducto auditivo interno.42.

La afectación pulmonar aislada es más común en receptores de trasplantes y en pacientes previamente sanos que en personas con SIDA.

La criptococosis, que rara vez causa colonización, puede manifestarse como nódulos, linfadenopatía hiliar o cavidades pulmonares que a menudo se diagnostican erróneamente como tumores o tuberculosis sin la fibrosis y calcificaciones características.43.

La evidencia radiográfica de lesiones líticas es indicativa de afectación ósea, y la enfermedad de la piel puede  se manifiesta como lesiones similares a moluscos con necrosis central o incluso úlceras crónicas.29,44.

Sin embargo, a menudo hay enfermedad concomitante del SNC, lo que requiere un tratamiento más intensivo. Por lo tanto, la evidencia de enfermedad local proveniente de una fuente fuera del pulmón sugiere diseminación y justifica la consideración de una punción lumbar incluso en ausencia de síntomas neurológicos.

Diagnóstico

Los antígenos criptocócicos se pueden identificar con alta sensibilidad en sangre y LCR, con sensibilidades y especificidades superiores al 99%, independientemente del estado de infección por VIH.45,46.

Las pruebas de antígenos criptocócicos pueden cuantificar la cantidad de antígeno, aunque no distinguen los organismos vivos de los muertos.

La prueba del antígeno de aglutinación de látex en sangre y LCR ha sido reemplazada más recientemente por un ensayo de flujo lateral, un ensayo inmunocromatográfico tipo sándwich con tira reactiva con una lectura similar a la de la prueba de embarazo común.

En un gran estudio de validación realizado en Sudáfrica y Uganda, el ensayo de flujo lateral del antígeno criptocócico tuvo los mejores resultados, con alta sensibilidad y especificidad (>99%), identificando casos negativos en varios cultivos.45.

Como prueba fácil de realizar en el lugar de atención de realizar, tiene un tiempo de respuesta de 15 minutos y es menos costosa que la prueba de aglutinación, que requiere una inoculación de 30 minutos, la prueba de flujo lateral es la prueba de elección en todo el mundo tanto para la detección como para el diagnóstico.

El ensayo puede detectar infecciones por C. neoformans y C. gattii con excelente sensibilidad en muestras de sangre obtenidas de pacientes previamente sanos, un factor que reduce el umbral para las pruebas y, por lo tanto, podría reducir potencialmente los retrasos en el diagnóstico en pacientes con síntomas crónicos o que empeoran progresivamente.46.

De hecho, los retrasos en el diagnóstico provocan una mayor mortalidad en todos los grupos de pacientes. Por ejemplo, un estudio realizado en Uganda rural mostró que el 70% de los pacientes que murieron después del desarrollo de meningitis criptocócica asociada al VIH habían buscado atención médica tres o más veces antes de que se hiciera el diagnóstico.51.

Además, la ausencia de fiebre y de una inmunosupresión evidente en los pacientes previamente sanos generalmente retrasan la consideración de una fuente infecciosa, con algunos de los resultados más pobres de todos los grupos de huéspedes en los países económicamente más desarrollados.5.

Los recuentos celulares elevados (con predominio de linfocitos) y los niveles de proteínas totales y los niveles bajos de glucosa en el LCR sugieren meningitis criptocócica en pacientes que presentan síntomas neurológicos crónicos y progresivos.

Los cultivos de hongos del LCR son útiles no sólo para establecer el diagnóstico sino también para diferenciar la falla microbiológica de las secuelas inflamatorias durante el tratamiento en pacientes con deterioro clínico. (La falla microbiológica es poco común con las terapias de primera línea recomendadas, pero puede estar respaldada por concentraciones inhibidoras mínimas elevadas del fármaco.52)

Las imágenes con TC o resonancia magnética (MRI), que son más sensibles que la TC, son útiles durante la evaluación inicial para identificar lesiones estructurales, incluida la hidrocefalia.53. Además, métodos como las imágenes ponderadas por difusión con mapas de coeficiente de difusión aparente identifican áreas de infarto (y pueden diferenciar las lesiones de los criptococomas con imágenes seriadas), mientras que la recuperación de inversión atenuada por líquido con contraste (FLAIR)

Las imágenes proporcionan una detección sensible de las lesiones inflamatorias, así como del grado de inflamación.54.

Tratamiento antifúngico

La enfermedad asintomática en personas con SIDA, antes del desarrollo de síntomas evidentes de meningitis criptocócica, se puede diagnosticar mediante pruebas de antígeno criptocócico en la sangre, lo que puede impulsar el inicio de una terapia antifúngica preventiva.28.

Terapia preventiva con fluconazol que se administra durante un período de 10 semanas ha impedido la progresión a meningitis criptocócica en el 75% de las personas con resultados positivos para el antígeno criptocócico.38. Después de la aparición de los síntomas de la meningitis criptocócica, los regímenes basados ​​en anfotericina B constituyen la base del tratamiento, con un proceso de tres pasos de inducción, consolidación y mantenimiento. 55.

Para la terapia de inducción, los regímenes fungicidas basados ​​en anfotericina han tenido buenos resultados.

Las tasas de eliminación de hongos en el LCR, medidas mediante cultivos cuantitativos (actividad fungicida temprana [AGE]), se asocian con la mortalidad y pueden identificar regímenes antimicóticos deficientes.56.

Aunque se ha demostrado un AGE de al menos 0,2 log10 unidades formadoras de colonias por mililitro de LCR, Se ha sugerido como una medida sustituta de la eficacia antifúngica, se necesitan más estudios para determinar el umbral óptimo de AGE que refleje la eficacia antifúngica .60.

El desoxicolato de anfotericina B es la formulación principal que se utiliza en entornos de recursos limitados. Aunque esta formulación está fuertemente asociada con insuficiencia renal, acidosis tubular renal, hipopotasemia, hipomagnesemia y anemia(61), la suplementación previa con electrolitos y líquidos minimiza estos efectos adversos.62. Sin embargo, la anfotericina B liposomal se usa en regiones más desarrolladas económicamente debido a su toxicidad reducida.

La adición de flucitosina a los regímenes basados ​​en anfotericina B da como resultado una eliminación fúngica más rápida y mejora la supervivencia en entornos con recursos limitados.63. El ensayo Ambition utilizó con éxito una dosis única alta de anfotericina B liposomal (a una dosis de 10 mg por kilogramo de peso corporal) más flucitosina y fluconazol como terapia de inducción, con continuación del fluconazol solo como terapia de consolidación.57.

Este régimen fue adoptado rápidamente por la Organización Mundial de la Salud para regiones con recursos limitados como terapia estándar para la meningitis criptocócica relacionada con el VIH si se dispone de anfotericina B liposomal. .64.

Sin embargo, es posible que se necesiten más datos para determinar la equivalencia de este régimen con los ciclos más prolongados (de 1 a 2 semanas) de anfotericina B liposomal que se utilizan tradicionalmente en países económicamente más desarrollados y en personas VIH negativas.

Actualmente se están revisando las directrices de EE. UU., con la posible inclusión de este régimen de anfotericina de dosis única como una opción para la meningitis criptocócica asociada al VIH.

 Aumento de la presión intracraneal y otras complicaciones

El aumento de la presión intracraneal es una complicación importante de la meningitis criptocócica; aproximadamente la mitad de los pacientes infectados por VIH tienen presiones superiores a 25 cm de agua.

Las presiones altas se asocian con dolor de cabeza, alteración del estado mental, náuseas, déficit de pares craneales y secuelas cognitivas, con aumento de la mortalidad a corto plazo.53.

La reabsorción obstruida del LCR en las vías de salida aracnoideas superiores en pacientes coinfectados por VIH preserva la comunicación ventricular, lo que resulta en la relativa seguridad del drenaje dirigido por punción lumbar en esta población, mientras que en personas VIH negativas, la coroiditis más frecuente en el agujero de Monroe, Luschka o Magendie puede resultar en hidrocefalia obstructiva, lo que aumenta el riesgo asociado con este procedimiento cuando se realiza sin imágenes cerebrales.65.

La hidrocefalia obstructiva se puede diagnosticar fácilmente mediante resonancia magnética por la presencia de un aumento del tamaño ventricular con flujo transependimario o borramiento del surco.

Las punciones lumbares terapéuticas diarias reducen las presiones intracraneales y se asocian con una reducción de la mortalidad.66,67.

A pesar de un impresionante informe de caso que describe 76 punciones lumbares en un único superviviente de meningitis criptocócica(68), el aumento en la aceptación de la punción lumbar requiere una participación significativa del paciente y de la comunidad.69,70.

Los métodos alternativos para controlar la presión intracraneal incluyen drenajes lumbares y derivaciones ventriculoperitoneales; estos últimos se usan con mayor frecuencia en la meningitis criptocócica no asociada al VIH debido a la obstrucción persistente.71.

Además de la presión intracraneal elevada, la tuberculosis(72) o la infección por citomegalovirus coexistentes(73) ,el aumento del recuento de neutrófilos (74) ,una carga fúngica elevada(75), y la hiponatremia(76) se asocian con un mayor riesgo de muerte por meningitis criptocócica entre personas con SIDA.

Síndromes inflamatorios relacionados

Ha habido una creciente apreciación del papel de los síndromes inflamatorios relacionados con infecciones en diversas enfermedades infecciosas.77-79.

Las infecciones intracraneales como la meningitis criptocócica son particularmente susceptibles a estas secuelas debido a la inflamación posterior dentro de los confines restringidos del cráneo.

Por ejemplo, en el ensayo Ambition se encontró que el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune criptocócica (SIRI) en la enfermedad asociada al VIH tiene una incidencia del 4 al 5%.

El síndrome ocurre 1 a 2 meses después del diagnóstico de meningitis criptocócica, generalmente después del inicio temprano del TAR (<4 semanas después del diagnóstico).57,80–82.

Los factores de riesgo del SIRI criptocócico incluyen una carga fúngica inicial elevada en el LCR y marcadores iniciales bajos de la inflamación, incluidos los recuentos de CD4+ en sangre, las células del LCR y los marcadores inflamatorios como el interferón-γ, que se corrigen rápidamente después del inicio del TAR .93,94.

Relacionados con el SIRI están los síndromes desenmascarantes, en los que la infección criptocócica previamente asintomática se reconoce sólo con la aparición de síntomas neurológicos después del inicio del TAR.27.

Un estudio de cohorte realizado en Uganda sugirió un mayor riesgo de muerte entre los pacientes con infección criptocócica desenmascarante en los que se había administrado TAR iniciado en los 14 días anteriores.27.

De manera similar, en la meningitis criptocócica no relacionada con el VIH, las reducciones en la inmunosupresión durante el acondicionamiento para el trasplante de órganos sólidos o la quimioterapia contra el cáncer pueden ir acompañadas de síndromes de reconstitución similares al IRIS y generalmente responden a terapias complementarias similares.95.

En ausencia de cambios en la inmunosupresión, que representó el 50% de los receptores de trasplantes en una serie(96), y representa un número sustancial de personas previamente sanas que no han recibido terapia inmunosupresora, la liberación de antígenos fúngicos después de la terapia fungicida puede precipitar el PIIRS, un síndrome inflamatorio postinfeccioso paradójico.92.

Se define el PIIRS por una puntuación de la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) inferior a 22 (en una escala de 0 a 30, donde las puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro) o por la presencia de déficits visuales o auditivos en el contexto de una terapia antimicótica eficaz y un control microbiológico,  evidenciado por cultivos de hongos en LCR negativos.16.

Una puntuación MoCA de menos de 22 en el momento del diagnóstico también es un factor de riesgo para un mal resultado en pacientes con meningitis criptocócica no asociada al VIH y es una prueba de pronóstico conveniente y recomendada en esta población.97.

El PIIRS comparte características con el IRIS criptocócico, incluida una activación compartimentada del SNC de las respuestas inflamatorias de las células T, como lo demuestran el aumento de las células T HLADR+CD4+ en el LCR y los niveles elevados de citoquinas solubles CD25, interferón-γ e interleucina-6 en el LCR, pero alternativamente tiene macrófagos activados.92

En un pequeño estudio prospectivo, pacientes consecutivos con PIIRS tuvieron una respuesta a la terapia con glucocorticoides en pulsos graduales. Todos los pacientes tuvieron mejoras rápidas en las puntuaciones de MoCA y Karnofsky, así como en las medidas visuales y auditivas, con reducciones asociadas en los biomarcadores inflamatorios, las presiones de apertura y los hallazgos inflamatorios de la resonancia magnética y con cultivos fúngicos negativos durante la terapia de mantenimiento con fluconazol.

Estos hallazgos ofrecen nuevas promesas para el tratamiento de la enfermedad refractaria y para los pacientes cuya condición se deteriora durante la terapia.18.

Direcciones futuras y principales problemas sin resolver

Es probable que la aparición de nuevos paradigmas en la enfermedad criptocócica conduzca a nuevas estrategias viables para una enfermedad que todavía mata a un número sustancial de pacientes a pesar del tratamiento.

Para las enfermedades asociadas al VIH, las estrategias de detección y prevención en el momento del diagnóstico del VIH, facilitadas por pruebas de diagnóstico más sensibles, incluida una prueba semicuantitativa de antígeno criptocócico actualmente en desarrollo(98), ofrecen la promesa de estrategias de tratamiento preventivo oral tempranas y rentables que pueden prevenir infecciones sintomáticas.

Los resultados alentadores de un reciente ensayo de fase 2 de una formulación de anfotericina B de nanopartículas orales de cocleato combinada con flucitosina, aunque con administración frecuente y con efectos secundarios gastrointestinales, sugieren avances en la terapéutica de inducción.99.

Fosmanogepix, que previene la biosíntesis de manoproteínas de la pared celular al inhibir la enzima fúngica Gwt1,100 y un polieno de tercera generación, SF-001 (Elion Therapeutics), que están en desarrollo en estudios preclínicos, también son agentes terapéuticos prometedores.101.

Regímenes de anfotericina B más abreviados y mayor acceso a flucitosina en los países con recursos y los entornos limitados también mejorarán los resultados.

Una pregunta importante con respecto a todos los grupos de pacientes es por qué los pacientes mueren a pesar del éxito microbiano.

Para las enfermedades no asociadas al VIH, los avances en el inmunofenotipado del LCR han llevado a la identificación del PIIRS, un síndrome inmunitario que daña al huésped.

Este descubrimiento, a su vez, ha impulsado el desarrollo de agentes terapéuticos adyuvantes eficaces, como los glucocorticoides, para una enfermedad que no ha tenido reducciones en la mortalidad desde la década de 1950.

Sin embargo, se necesitan más investigaciones para examinar más completamente la naturaleza y el alcance de las relaciones de parábola y la inflamación en toda la gama de poblaciones de huéspedes en las que se desarrolla la meningitis criptocócica.

Agentes complementarios más nuevos para los PIIRS criptocócicos que pueden antagonizar la inflamación del LCR, como el antagonista de la interleucina-6R tocilizumab, que anteriormente se encontró que era eficaz en otras enfermedades inflamatorias del SNC, así como inhibidores de JAK-STAT (transductor de señal de Janus quinasa y activador de la transcripción), como ruxolitinib,se deberían considerar.102.

Un mayor desarrollo de biomarcadores del LCR, ejemplificado por los ensayos de interleucina-6 en LCR y CD25 soluble disponibles comercialmente(102), y técnicas de resonancia magnética en pacientes con PIIRS1(8) serán fundamentales para el seguimiento y para la administración y dosificación de niveles de inmunomoduladores para que los pacientes reciban dosis efectivas sin una inmunosupresión excesiva.

Las preguntas sobre la presión intracraneal alta, un fuerte predictor de un mal resultado, justifican la exploración. ¿La presión alta se debe a organismos obstructores, inflamación o inhibición de los canales del huésped, o algo más? ¿En qué poblaciones ocurre la presión intracraneal alta y cuándo? ¿Podría el uso de la inteligencia artificial ayudar a identificar factores de riesgo adicionales que actualmente no se reconocen?.103.

También queda mucho por saber sobre los pacientes sin inmunosupresión evidente (que a menudo son etiquetados como “inmunocompetentes”) en quienes se desarrolla la enfermedad criptocócica.

Para abordar esta brecha de conocimiento, el Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud está reclutando pacientes previamente sanos sin inmunosupresión conocida para identificar deficiencias genéticas e inmunológicas y desarrollar nuevos enfoques para comprender y tratar infecciones.

Las deficiencias genéticas son cada vez más tratables con inmunoterapias y, por tanto, la identificación precisa de las vías genéticas relevantes puede resultar beneficiosa.

Se han demostrado respuestas inmunes inducidas por vacunas en modelos animales con el uso de cepas criptocócicas mutantes inactivadas(104), así como partículas de glucano que contienen antígenos fúngicos.105.

Sin embargo, los esfuerzos para desarrollar vacunas que prevengan la enfermedad criptocócica en humanos enfrentan desafíos en la selección de objetivos. poblaciones y la facilitación de una respuesta inmune en aquellos en mayor riesgo

Puntos clave

  • En todo el mundo, la meningitis criptocócica mata hasta 180 000 personas al año y es la causa más común de meningitis no viral en los Estados Unidos.
  • Además de los pacientes con inmunosupresión debido a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), quimioterapia o inmunoterapia, el hongo criptococo causa cada vez más enfermedades en personas aparentemente sanas, a menudo sin signos como fiebre, lo que provoca retrasos en el diagnóstico y malos resultados.
  • A pesar del control del VIH en los países en desarrollo, las reducciones esperadas en la prevalencia de la enfermedad criptocócica siguen siendo difíciles de alcanzar, y la terapia se ve obstaculizada por la incapacidad de conseguir medicamentos rentables como la flucitosina.
  • El diagnóstico oportuno, el tratamiento fungicida y el control de la presión intracerebral son claves para el tratamiento exitoso de la meningitis criptocócica.
  • Los síndromes inflamatorios, como los de reconstitución inmunitaria y los síndromes de respuesta inflamatoria postinfecciosa, son causas importantes de deterioro clínico y pueden requerir el uso de agentes terapéuticos complementarios adicionales.
  • Poner fin a las muertes por meningitis criptocócica para 2030 es un marco estratégico que debe implementarse en todo el mundo para reducir las muertes por meningitis criptocócica, centrándose en la detección, la educación de los trabajadores de la salud y terapias más cortas y efectivas.

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