La vacuna contra el cáncer probada en pacientes con glioblastoma muestra el potencial de los agregados de mRNA

 

En un primer ensayo clínico en humanos en el que participaron cuatro pacientes adultos con glioblastoma, una vacuna de mRNA contra el cáncer desarrollada en la Universidad de Florida (UF) reprogramó el sistema inmunológico para atacar los tumores.



Los resultados reflejan los de estudios preclínicos con ratones y los de un ensayo recientemente informado con la vacuna de mRNA en 10 perros que desarrollaron tumores cerebrales espontáneos. Los dueños de los perros habían aprobado el tratamiento de sus animales con la nueva vacuna ya que no había otras opciones de terapia. Los investigadores dicen que el objetivo es llevar la vacuna de mRNA a un ensayo clínico de fase I ampliado en el que participen pacientes adultos y pediátricos con cáncer cerebral.

La vacuna de mRNA, similar a otras inmunoterapias, intenta «educar» al sistema inmunológico que un tumor es extraño, pero representa una nueva forma potencial de reclutar al sistema inmunológico para combatir los cánceres resistentes al tratamiento utilizando una iteración de tecnología de mRNA y nanopartículas de lípidos similar a las vacunas COVID-19, pero con dos diferencias clave. La nueva estrategia utiliza las propias células tumorales del paciente para crear una vacuna personalizada y también aprovecha un complejo mecanismo de administración de partículas lipídicas (LP) diseñado, generando agregados LP multilaminares (LPA) que pueden funcionar simultáneamente como vacunas y como agentes inmunomoduladores.

En lugar de inyectar partículas individuales, estan inyectando grupos de partículas que se envuelven entre sí como cebollas, como una bolsa llena de cebollas», dijo Elias Sayour, MD, PhD, oncólogo pediátrico de UF Health, quien fue pionero en la nueva vacuna. Y la razón por la que lo hemos hecho en el contexto del cáncer es que estos grupos alertan al sistema inmunológico de una manera mucho más profunda que lo que lo harían las partículas individuales. Los resultados del ensayo canino mostraron cómo la vacuna reprogramó el microambiente tumoral (TME) en cuestión de días, permitiendo que las células activadas del sistema inmunológico combatieran el tumor.

Entre los hallazgos más impresionantes del estudio informado se encuentra la rapidez con la que la nueva vacuna, administrada por vía intravenosa, desencadenó una vigorosa respuesta del sistema inmunológico para rechazar el tumor.

“En menos de 48 horas, pudimos ver cómo estos tumores pasaban de lo que llamamos “frío” (frío inmunológico, muy pocas células inmunitarias, respuesta inmunitaria muy silenciada) a una respuesta inmunitaria “hot” y muy activa. «Esto fue muy sorprendente dada la rapidez con la que sucedió, y lo que eso nos dijo es que pudimos activar la parte inicial del sistema inmunológico muy rápidamente contra estos cánceres, y eso es fundamental para desbloquear los efectos posteriores de la respuesta inmune» Comentó Sayour, quien dirigió el equipo de investigación de múltiples instituciones, es el autor principal del informe publicado por el equipo en Cell( Mendez-Gomez,et.al.,(CELL.DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.003). En su artículo, el equipo declaró: “En un primer ensayo en humanos, los RNA-LPA provocaron una rápida liberación de citoquinas/quimiocinas, activación/tráfico inmunológico, pseudoprogresión confirmada por tejido y respuestas inmunes específicas de glioma en pacientes con glioblastoma. Estos datos respaldar los RNA-LPA como una nueva tecnología que reprograma simultáneamente el TME y al mismo tiempo genera una inmunoterapia contra el cáncer rápida y duradera.

El glioblastoma es el tipo de tumor cerebral más agresivo y letal, con una mediana de supervivencia de alrededor de 15 meses. El estándar de atención actual implica cirugía, radiación y alguna combinación de quimioterapia.

La nueva publicación es la culminación de resultados traslacionales prometedores a lo largo de siete años de estudios, comenzando en modelos preclínicos de ratones y luego progresando a un estudio que involucró a 10 perros que habían desarrollado espontáneamente cáncer cerebral terminal y no tenían otras opciones de tratamiento. Los perros ofrecen un modelo natural para el glioma maligno porque son la única otra especie que desarrolla tumores cerebrales espontáneos con cierta frecuencia, dijo Sheila Carrera-Justiz, DVM, neuróloga veterinaria de la Facultad de Medicina Veterinaria de la UF, que colabora con Sayour en el ensayos clínicos. Los gliomas en perros son universalmente terminales, anotó.

El estudio canino arrojó resultados prometedores, informó el equipo. En caninos de propiedad de clientes con gliomas terminales, los RNA-LPA mejoraron la supervivencia y reprogramaron el TME, que se volvió ‘hot’ a los pocos días de una sola infusión. Después de tratar a los perros con vacunas de mRNA personalizadas, el equipo de Sayour avanzó la investigación a un pequeño ensayo clínico aprobado por la FDA en cuatro pacientes humanos con glioblastoma no metilado primario MGMT. El estudio fue diseñado para garantizar la seguridad y probar la viabilidad antes de expandirse a una prueba más grande.

La vacuna se personalizó para cada paciente, con el objetivo de maximizar la respuesta del sistema inmunológico. Para generar cada vacuna, primero se extrajo RNA del tumor extirpado quirúrgicamente de cada paciente, y luego el RNA mensajero se amplificó y se envolvió en el paquete recientemente diseñado de nanopartículas lipídicas biocompatibles, para hacer que las células tumorales «parecieran» un virus peligroso cuando se reinyectan en el torrente sanguíneo y provocar una respuesta del sistema inmunológico.

En un primer estudio de titulación acelerada de dosis [ADT] en humanos (n = 3), demostramos que los RNA-LPA provocan una rápida liberación de citocinas/quimiocinas, activación/tráfico inmunológico y expansión de la inmunidad de las células T en pacientes refractarios a la inmunoterapia. Pacientes con glioblastoma no metilado MGMT. En el primer sujeto tratado en el ensayo ampliado de Fase I, observamos una respuesta inmunológica significativa después de la cuarta vacuna, incluida una pseudoprogresión confirmada por tejido, lo que respalda la capacidad de los RNA-LPA para actuar como inmunomoduladores periféricos e intratumorales al mismo tiempo que provocan antígenos inmunidad específica contra antígenos asociados a gliomas.

El coautor Duane Mitchell, MD, PhD, director del Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de la UF y del Programa de Inmunoterapia de Tumores Cerebrales de la UF, afirmó además: «La demostración de que fabricar una vacuna de mRNA contra el cáncer de esta manera genera respuestas fuertes y similares en ratones, perros que han desarrollado cáncer espontáneamente y pacientes humanos con cáncer cerebral es un hallazgo realmente importante, porque muchas veces no sabemos qué tan bien los estudios preclínicos en animales se traducirán en respuestas similares en los pacientes. Y si bien las vacunas y terapias de mRNA son ciertamente un tema candente desde la pandemia de COVID-19, esta es una forma novedosa y única de administrar mRNA para generar estas respuestas inmunes realmente significativas y rápidas que estamos viendo en animales y humanos.

Los autores reconocieron que es demasiado temprano en el ensayo para evaluar los efectos clínicos de la vacuna, pero los pacientes caninos vivieron una media de 139 días, en comparación con una mediana de supervivencia de 30 a 60 días típica de los perros con esta afección( esto no es correcto ya que eso solo se observó en 5 de los 10 perros tratados! RPC). Los autores también señalaron que una limitación es la continua incertidumbre sobre cuál es la mejor manera de aprovechar el sistema inmunológico y al mismo tiempo minimizar el potencial de efectos secundarios adversos. Aunque las respuestas innatas y adaptativas son fundamentales para la inmunoterapia contra el cáncer, no está claro cómo programar la administración de RNA-LPA (tratamiento neoadyuvante versus adyuvante) y las infusiones de refuerzo (semanal, quincenal, mensual), o la frecuencia asociada (número de dosis totales), al mismo tiempo que se concilian estas administraciones con enfoques de atención estándar, incluida la quimiorradiación”, agregaron. Con este conocimiento, sugirieron, podría ser posible desarrollar construcciones de mRNA que luego equilibren la inmunidad innata y adaptativa para maximizar los efectos.

Pero a pesar de las limitaciones señaladas, los autores escribieron: “El presente trabajo informa sobre un enfoque distinto para reprogramar la inmunidad innata y al mismo tiempo polarizar las respuestas inmunes adaptativas. Estos datos resaltan la importancia de la inmunidad innata para superar la inmunosupresión mediada por tumores, que es esencial para el éxito a largo plazo de la inmunoterapia adaptativa en muchos tumores inmunológicamente «fríos». Los resultados, señalaron, “…muestran que los RNA-LPA reprograman rápidamente el TME en menos de 24 h, permitiendo que las células T activadas simultáneamente ejerzan sus funciones efectoras. Este enfoque supera el primer paso necesario para una inmunoterapia exitosa contra el cáncer, la inmunosupresión tumoral y la tolerancia sistémica, permitiendo que las células efectoras compitan en un sistema huésped inmunorregulador hostil para generar respuestas inmunológicas rápidas y duraderas en cánceres murinos, caninos y humanos.

El siguiente paso será un ensayo clínico de fase I ampliado, que incluirá hasta 24 pacientes adultos y pediátricos, para validar los hallazgos iniciales. Una vez que se confirme una dosis óptima y segura, se estima que 25 niños participarían en la Fase II, dijo Sayour, profesora asociada del departamento de neurocirugía de Lillian S. Wells y del departamento de pediatría de la Facultad de Medicina de la UF, parte de UF Health.

Para el nuevo ensayo clínico, el laboratorio de Sayour se asociará con un consorcio de múltiples instituciones, el Consorcio de Neurooncología Pediátrica, para enviar el tratamiento de inmunoterapia a hospitales infantiles de todo el país. Lo harán recibiendo el tumor de un paciente individual, fabricando la vacuna personalizada en la UF y enviándola de regreso al equipo médico del paciente, dijo Sayour.

Tengo la esperanza de que esto pueda ser un nuevo paradigma sobre cómo tratamos a los pacientes, una nueva plataforma tecnológica sobre cómo podemos modular el sistema inmunológico», dijo Sayour. “Tengo esperanzas de que esto pueda ahora generar sinergia con otras inmunoterapias y tal vez desbloquear esas inmunoterapias. En este artículo demostramos que realmente se puede tener sinergia con otros tipos de inmunoterapias, por lo que tal vez ahora podamos tener un enfoque combinado de inmunoterapia”.

Mi Punto de vista y mi escepticismo:

Todo esto suena y se lee muy interesante y prometedor, pero hay cosas que me hacen muy suspicaz y escéptico de este trabajo “bombshell”.

  • Se está sobreinflando los resultados obtenidos con los perros, sólo 5 de los 10 perros sobrevivió un 30-50% más tiempo que los controles normales (ver texto arriba subrayado).

2) Sayour y Mitchell poseen patentes relacionadas con la vacuna, que están bajo la opción de licencia de iOncologi, una empresa de biotecnología derivada de la UF, en la que Mitchell tiene intereses. Hay claramente conflicto de intereses aquí.

3) Lo que hemos aprendido con las vacunas ModRNA es que el uso de las nanopartículas que envuelven al ModRNA hace que estos productos se distribuyan ampliamente y de manera inespecífica en el cuerpo (Los autores ni siquiera mencionan este hecho).

4) Tampoco se sabe por cuanto tiempo los ModRNA se expresarán en la células del cerebro y el resto del cuerpo.

5) Se sabe por los estudios con las vacunas Covid ModRNA que existe una frecuente errores de translación del RNA debido a frame-shitting durante la lectura del RNA que dá origen a varios tipos de péptidos  que son foráneos al organismo y por lo tanto capaces de desencadenar respuestas inmunes o autoinmunidad.

6) Las ModRNA por la modificación que tienen (metiluridinas) con la finalidad de que duren más en el citoplasma de las células, resulta en una  hiperestimulación en la actibación de receptores como los TOLL, GAS-SING que a su ves inducen la producción de varaias citocinas entre ellas interferones y otras que afectan la función de los circuitos neurales con consecuencias que no se pueden predecir.Los autores describen esto como un resultado positivo y las denominan “Hot Zones”, de hecho ese es uno de sus parámetros en los que basan la actividad de sus vacunas.

7) Las respuestas inmunes innatas y adaptativas en estos casos serán sobre varias células tanto las tumorales como las que están en la zona “bystanders” ,i.e. no hay especificidad para las células tumorales.

8) Los glioblastomas múltiformes contienen diferentes tipos de células que se entremezclan con el tejido neuronal como si fuera “hierbas en el pasto/cesped”; por lo tanto al tratar de destruir a las células tumorales se afectarán áreas de cerebro mucho mayores de lo que se piensa.

9) La hyper actividad inmune innata y adaptativa desencadenada por las vacunas ModRNA-LDP, tienen el riesgo de dañar a  células  “bystandares”, el entremezclado de las células tumorales con tejidos neuronales normales, con la  hyperinflamación  inducida por las vacunas, debe hacer pensar en cuadros de inflammación amplia cerebral con consecuencias díficil de predecir.

10) Por la suigéresis manera de crecer del glioblastoma que se entremezcla y se disemina entre el tejido cerebral aledaño, uno racionalmente piensa que es difícil destruir TODAS las células tumorales y si así fuese, se dañaría áreas extensas de tejido cerebral normal.Los efectos de esto y la hyper inflamación desencadenada ( ya demostrada por los autores) podrían ser devastadores a mediano y largo plazo.

Espero que mis temores no se hagan realidad y no volvamos a experimentar aunque en menor escala lo que estamos constatando diariamiento con los productos Covid ModRNA.