Décadas de investigación han establecido que el estrés crónico (procedente de preocupaciones monetarias, problemas laborales, tensiones familiares u otras fuentes) provoca cambios químicos en el cuerpo. Estos cambios pueden contribuir a múltiples problemas como aumento de la presión arterial, inflamación y liberación de ciertas hormonas.
Algunos estudios han sugerido que estos cambios inducidos por el estrés pueden aumentar el riesgo de enfermedades como enfermedades cardíacas y diabetes, e incluso cáncer o su propagación.
En un nuevo estudio, los investigadores han identificado cambios biológicos inducidos por el estrés que pueden ayudar a explicar cómo podría causar que un tumor se propague o haga metástasis en otras partes del cuerpo.
En el estudio, los investigadores demostraron que las hormonas inducidas por el estrés llamadas glucocorticoides pueden provocar cambios en las células inmunitarias llamadas neutrófilos. En experimentos con ratones, la exposición crónica a los glucocorticoides provocó que los neutrófilos produjeran en exceso estructuras llamadas trampas extracelulares de neutrófilos o NET. Y estas trampas pegajosas contribuyeron a crear un entorno que ayudó a que las células cancerosas metastásicas crecieran en órganos distantes.
Cuando los investigadores utilizaron compuestos que descomponían los NET en ratones estresados con tumores mamarios, era mucho menos probable que los tumores se propagaran a sus pulmones, informaron el 22 de febrero en Cancer Cell.
“Cuando la gente piensa en tumores, piensa en las propias células cancerosas. Pero un tumor [contiene] muchos otros tipos de células que pueden promover el crecimiento del cáncer”, dijo Xue-Yan He, Ph.D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, quien codirigió el estudio con Mikala Egeblad. Ph.D., ahora en la Universidad Johns Hopkins.
«Necesitamos comprender cómo se puede cambiar el entorno en los tejidos distantes, para que pase de favorecer las metástasis a suprimirlas», añadió el Dr. He.
«Este es un estudio interesante, pero se necesita más investigación para que esta idea se pruebe en ensayos clínicos», dijo Joanna Watson, Ph.D., de la División de Biología del Cáncer del NCI
Pero en este momento, identificar cómo el estrés afecta biológicamente a los pacientes con cáncer llama la atención sobre la importancia de controlar el estrés y brindar atención de salud mental más integral a los pacientes con cáncer.
Allanando el camino para la metástasis
El estrés es inevitable en la vida moderna. Una clase de hormonas producidas por el cuerpo en respuesta al estrés, llamadas glucocorticoides, pueden influir potencialmente en casi todos los tipos de células del cuerpo humano. Debido a sus impactos generalizados, la sobreexposición a los glucocorticoides se ha relacionado con una amplia gama de problemas de salud.
Estudios anteriores han encontrado vínculos entre los glucocorticoides y el riesgo de metástasis del cáncer. Hace varios años, el Dr. He formó parte de un equipo dirigido por el Dr. Egeblad en el Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York que comenzó a analizar el panorama más amplio de cómo podría suceder esto, desde la exposición a un entorno estresante hasta la eventual formación de un tumor metastásico.
Para realizar el estudio, los investigadores utilizaron dos métodos establecidos para modelar el estrés en ratones. Uno está diseñado para imitar la exposición a un estrés constante, predecible y de bajo nivel. El otro simula un estrés leve, intermitente e impredecible.
Utilizaron estos métodos para inducir estrés crónico en dos modelos diferentes de cáncer de mama en ratones. En ambos modelos, cuando los ratones fueron expuestos al estrés utilizando cualquiera de los métodos, tuvieron tumores mamarios más grandes y más metástasis pulmonares que los ratones no expuestos al estrés.
Pero una serie de experimentos de seguimiento sugirieron firmemente que este aumento del crecimiento tumoral y la metástasis no se debían a los efectos del estrés en las propias células cancerosas.
Entonces los investigadores dirigieron su atención al siguiente culpable lógico: las otras células y estructuras alrededor de los tumores metastásicos que se formaron en sus pulmones, conocido como su microambiente.
Un hogar pegajoso para las células metastásicas
Los análisis genéticos del tejido pulmonar de ratones estresados revelaron signos reveladores de que el estrés estaba provocando cambios en el tejido pulmonar (incluidos cambios que pueden impedir que las células inmunes maten a las células enfermas) que hicieron del tejido un lugar particularmente hospitalario para los tumores metastásicos.
A continuación, el equipo examinó cómo los mismos métodos de inducir estrés afectaban a las células inmunitarias que se encuentran en el tejido pulmonar. Aunque encontraron menos células T que combaten el cáncer en los pulmones de ratones estresados, sus experimentos indicaron que esta reducción no se debía a los efectos directos de los glucocorticoides sobre las células T.
Pero los glucocorticoides sí parecieron alterar la actividad de un tipo de célula inmune llamada neutrófilos( un tipo de glóbulo blanco en la sangre). La exposición al estrés o la inyección directa de glucocorticoides en ratones provocó que los neutrófilos migraran al tejido pulmonar. Los neutrófilos, a su vez, indujeron a otro tipo de células a producir una proteína llamada fibronectina, que se sabe que promueve un ambiente hospitalario para las células metastásicas.
Cuando los investigadores eliminaron de ratones los neutrófilos inducidos por glucocorticoides, la exposición al estrés ya no aumentó la formación de tumores metastásicos en sus pulmones.
Un examen más detenido de los neutrófilos inducidos por el estrés encontró muchos cambios preocupantes con respecto al comportamiento normal de los neutrófilos, incluida una propensión a producir una sobreabundancia de NET, que son una red de DNA y enzimas tóxicas que normalmente atrapan y matan a los gérmenes invasores. Pero también se sabe que los NET pueden proporcionar un entorno propicio para el crecimiento del cáncer metastásico.
Los investigadores encontraron que los neutrófilos de ratones estresados forman más NET que los de ratones no estresados. Y los ratones estresados, o aquellos que recibieron glucocorticoides directamente, tenían más NET en el torrente sanguíneo y los pulmones que los ratones no estresados.
Eliminando NET
El siguiente paso fue ver si podían bloquear la producción de NET en neutrófilos cultivados en el laboratorio. Esos experimentos confirmaron que varios tipos diferentes de fármacos podían alterar la producción de NET en neutrófilos que habían estado expuestos a glucocorticoides.
Trataron a ratones estresados con tumores mamarios con un compuesto llamado DNasa I que puede bloquear la formación de NET. El tratamiento redujo las metástasis pulmonares en comparación con ratones estresados no tratados. También redujo las metástasis al bazo en ratones con tumores de páncreas.
Hasta la fecha, ningún estudio ha relacionado el estrés, los niveles de glucocorticoides y la formación de NET con la supervivencia en personas con cáncer. Entonces, la Dra. He y su equipo realizaron estudios preliminares utilizando muestras de tumores recolectadas de personas con cáncer de mama.
Primero identificaron un conjunto de genes en ratones cuya actividad o expresión cambiaba en respuesta a la exposición al estrés crónico. Luego, buscaron cambios similares en la expresión genética en muestras de tumores tomadas de personas con cáncer de mama.
No solo encontraron patrones similares de expresión genética en algunas de las muestras de tumores, sino que también demostraron que las personas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos cuyos tumores tenían estos patrones de expresión genética no vivían tanto como las personas cuyas muestras carecían de ellos. . Sin embargo, no observaron la misma asociación en personas con tumores con receptores hormonales negativos y HER2 positivos.
Algunos de los medicamentos que el equipo utilizó para detener la producción de NET en sus experimentos en ratones, incluidos los inhibidores de CDK4/6, están aprobados por la FDA para tratar el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos. Pero se necesitan más estudios para evaluar la formación de NET en personas antes de pensar en utilizar esta estrategia para prevenir metástasis.
Este estudio se realizó de manera muy rigurosa en ratones. Pero necesitamos saber si esta formación de NET realmente ocurre en pacientes debido al estrés antes de atacar los NET con medicamentos.
Otra precaución importante, es que los escenarios probados en este estudio son muy diferentes de la exposición a corto plazo a glucocorticoides sintéticos que muchas personas con cáncer sufren actualmente. Los glucocorticoides sintéticos, como la dexametasona, se utilizan habitualmente brevemente durante el tratamiento del cáncer para ayudar a combatir los efectos secundarios de la quimioterapia.
«No estamos diciendo ‘no use glucocorticoides en la clínica’ porque son muy efectivos para reducir los efectos secundarios del tratamiento», dijo el Dr. He.
En estos casos, la duración de la exposición probablemente sea importante, coincidió el Dr. Gril. “El estrés crónico puede durar meses o años. Eso es diferente a una inyección de dexametasona”.
Preguntar y tratar el estrés
Si bien los cambios en el sistema inmunológico descubiertos en este estudio pueden ser una forma en que el estrés impulsa la metástasis, es poco probable que sea la única manera, dijo el Dr. He. Su equipo ahora está analizando si la disfunción en el sistema nervioso causada por el exceso de glucocorticoides también podría ayudar a que las células cancerosas se propaguen.
Otras células inmunitarias también pueden ser culpables de diferentes tipos de cáncer. “Descubrimos que los neutrófilos son fundamentales para impulsar la propagación del cáncer a los pulmones. Pero diferentes órganos tienen diferentes ambientes, con diferentes células inmunes desempeñando diferentes funciones”, dijo el Dr. He. «No sabemos [todavía] si los glucocorticoides [afectan] a otros tipos de células inmunitarias».
Las muchas formas potenciales en que el estrés podría impulsar la metástasis apuntan a la importancia de reconocer y tratar el estrés en los pacientes, explicó el Dr. Gril.
Las encuestas de resultados informadas por los pacientes existentes «son efectivas para evaluar los niveles de estrés», dijo.
Y cada vez hay más intervenciones psicológicas, como la terapia cognitivo-conductual, para ayudar a los pacientes a afrontar el estrés y mejorar su calidad de vida. Así que esto es algo sobre lo que debemos preguntar a los pacientes como parte de su atención.
Ronald Palacios Castrillo