Ronald Palacios Castrillo
Resumen
El cáncer de sitio primario desconocido (CUP) plantea desafíos de diagnóstico debido a su naturaleza esquiva. Muchos casos de CUP se manifiestan como derrames serosos pleurales y peritoneales.
Aprovechando imágenes citológicas de 57.220 casos en cuatro hospitales terciarios, Tian, F., et al. (Prediction of tumor origin in cancers of unknown primary origin with cytology-based deep learning. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02915-w) desarrollaron un método de aprendizaje profundo para la diferenciación del origen del tumor utilizando histología citológica (TORCH) que puede identificar malignidad y predecir el origen del tumor tanto en el hidrotórax como en la ascitis.
Examinaron su rendimiento en tres conjuntos de pruebas internos (n = 12,799) y dos externos (n = 14,538). En los conjuntos de pruebas internas y externas, TORCH logró valores de área bajo la curva operativa del receptor que oscilaron entre 0,953 y 0,991 para el diagnóstico de cáncer y entre 0,953 y 0,979 para la localización del origen del tumor. TORCH predijo con precisión los orígenes de los tumores primarios, con una precisión entre los primeros 1 del 82,6 % y entre los 3 primeros del 98,9 %.
En comparación con los resultados derivados de patólogos, TORCH mostró una mejor eficacia de predicción (1,677 versus 1,265, P < 0,001), mejorando significativamente las puntuaciones de diagnóstico de los patólogos jóvenes (1,326 versus 1,101, P < 0,001).
Los pacientes con CUP cuyo protocolo de tratamiento inicial concordaba con los orígenes predichos por TORCH tuvieron una mejor supervivencia general que aquellos a los que se les administró un tratamiento discordante (27 versus 17 meses, P = 0,006).
Este estudio subraya el potencial de TORCH como una valiosa herramienta auxiliar en la práctica clínica, aunque se justifica una mayor validación en ensayos aleatorios.
En Detalle
Los cánceres de sitio primario desconocido (CUP) son un grupo de enfermedades malignas identificadas por histopatología como metástasis malignas pero cuyo origen no puede identificarse mediante enfoques de diagnóstico de referencia estándar.
Se estima que el CUP representa entre el 3% y el 5% de todos los cánceres diagnosticados en humanos. El adenocarcinoma es el tipo patológico más frecuente, seguido del carcinoma escamoso y el indiferenciado.
A pesar del empleo de una variedad de quimioterapias combinadas, la mayoría de los pacientes tienen un pronóstico muy malo, y solo el 20% logra una mediana de supervivencia de 10 meses.
Los CUP a menudo se caracterizan por una diseminación temprana, un curso clínico agresivo y afectación de múltiples órganos. La inmunohistoquímica suele aplicarse como medio clave para predecir su probable origen; sin embargo, menos del 30% de los casos de CUP pueden identificarse mediante cócteles de aproximadamente 20 subunidades de inmunotinción diferentes y, por lo tanto, la CUP sigue siendo un problema espinoso para los médicos.
La predicción precisa de los sitios primarios por parte de patólogos y oncólogos es una prioridad absoluta para un tratamiento eficaz y personalizado.
Entre los pacientes recién diagnosticados con CUP, una proporción sustancial presenta metástasis pleural o peritoneal. Las cavidades serosas torácica y abdominal son lugares donde las células tumorales aisladas metastatizan con alta propensión.
Las células tumorales libres o los grupos implantados que se encuentran en el derrame pleural o la ascitis son una fuerte evidencia del estadio IV para algunos tumores sólidos.
Se ha informado que entre el 7% y el 20% de los pacientes con tumores respiratorios o gastrointestinales son diagnosticados con derrames pleurales y peritoneales, muchos de los cuales tienen carcinomatosis peritoneal o pleural sincrónica.
Estudios previos revelaron que los derrames serosos pueden desarrollarse sin antecedentes de cáncer y presentarse como manifestación inicial de cáncer en el 10% de los pacientes con derrames malignos. El examen citológico mediante aspiración con aguja fina peritoneal o pleural suele utilizarse como método clave en el diagnóstico de metástasis toracoabdominal.
Sin embargo, lo más frecuente es que los patólogos puedan distinguir visualmente el adenocarcinoma del carcinoma escamoso en los frotis de citología, pero no el origen de las células tumorales.
Por lo tanto, una evaluación citológica precisa puede ayudar en el manejo adecuado de pacientes con CUP y metástasis pleural o peritoneal, guiar estrategias terapéuticas óptimas, evitar cirugías innecesarias y prolongar aún más la supervivencia general.
Recientemente, el análisis computarizado basado en redes neuronales convolucionales profundas( esto es algoritmos basados en AI) se ha aplicado cada vez más como técnica auxiliar en el campo del diagnóstico patológico.
La patología digital se ha aplicado a una variedad de tareas de procesamiento y clasificación de imágenes, incluido el reconocimiento de objetos de bajo nivel y el pronóstico de enfermedades de alto nivel o la predicción de la respuesta al tratamiento.
Estudios anteriores han informado del rendimiento equivalente de los modelos de inteligencia artificial (AI) en comparación con los patólogos en la detección de metástasis en los ganglios linfáticos del cáncer de mama, la predicción de la clasificación de Gleason del cáncer de próstata y la interpretación de la probabilidad de cáncer gástrico.
Lu y col. también informaron sobre un modelo de AI que mostró beneficios potenciales como herramienta de asistencia diagnóstica para la predicción del origen de CUP utilizando imágenes de diapositivas completas. Sin embargo, estos algoritmos se centraron principalmente en imágenes histológicas o de portaobjetos completos; Rara vez se informa sobre un modelo de aprendizaje profundo que puede interpretar datos de imágenes citológicas para predecir el origen del tumor.
En la práctica clínica habitual, las patologías histológicas y citológicas tienen diferentes escenarios de aplicación en cuanto al seguimiento del origen tumoral.
El examen histológico se utiliza cuando las muestras se pueden obtener mediante cirugía o biopsia con aguja; estos tipos de muestras proporcionan información de diagnóstico más rica. La citología es aplicable principalmente para pacientes con cáncer en etapa avanzada que no pueden someterse a cirugía o tolerar la biopsia con aguja.
En este escenario, las muestras de derrame seroso pleural y peritoneal son útiles para la localización del origen del cáncer debido a su excelente accesibilidad. Sin embargo, la insuficiencia del muestreo (baja recolección celular), la degeneración celular o atipia y la variación entre examinadores en la interpretación son razones importantes para una precisión diagnóstica.
Se requiere la aplicación de nuevas técnicas, como el análisis de imágenes auxiliares de AI, para mejorar la capacidad de detección de tumores. Hasta donde sabemos, no se había investigado el empleo de la AI en la predicción del origen del cáncer utilizando imágenes citológicas de hidrotórax y ascitis.
En este estudio Tian, F., et al. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02915-w) presentan TORCH, un modelo de aprendizaje profundo desarrollado para predecir el origen del sistema primario de las células malignas que residen en el hidrotórax y la ascitis.
Este modelo de AI podría convertirse en una herramienta valiosa para diferenciar entre tumores malignos y enfermedades benignas, localizar los orígenes del cáncer y ayudar a la toma de decisiones clínicas en pacientes con CUP.
Es una tarea desafiante identificar los orígenes de las células tumorales libres metastásicas utilizando información clínica e imágenes citológicas limitadas. Este modelo logró un rendimiento sólido en cinco conjuntos de pruebas y una precisión excepcional en comparación con un grupo de cuatro patólogos.
Las mejoras en las técnicas de imagen patológica, los métodos inmunohistoquímicos y los ensayos de perfiles de expresión génica han facilitado la predicción del origen del cáncer en pacientes con CUP. Sin embargo, el diagnóstico visual de células tumorales aisladas en muestras de derrame mediante frotis de base líquida sigue siendo difícil.
El número de células tumorales en el derrame pleural y la ascitis suele ser mucho menor que el de una masa de tejido tumoral resecada.
Mientras tanto, existe una gran disparidad entre la estructura morfológica original de la muestra tumoral y los grupos de células tumorales, lo que crea importantes desafíos para el patólogo encargado de determinar el diagnóstico diferencial.
Desde este punto de vista, el modelo podría convertirse en un método auxiliar eficaz al alcance de los clínico-patólogos. Además, la identificación de células tumorales en muestras de derrame es muy útil con respecto a la estadificación del tumor y la selección de la terapia adecuada.
Por ejemplo, en pacientes con cáncer gástrico o de colon, la presencia de células tumorales libres en la cavidad abdominal suele indicar que la enfermedad ha progresado a una etapa posterior. En este escenario, los médicos suelen preferir terapias paliativas como radioterapia, quimioterapia o terapia molecular dirigida;
En un escenario diferente, podrían seleccionar métodos de tratamiento más radicales, como la cirugía. TORCH pudo identificar, con gran precisión, los cuatro sistemas cancerosos más comunes que metastatizan en hidrotórax o ascitis.
En comparación con el grupo de expertos, la puntuación diagnóstica del modelo TORCH en un subconjunto independiente fue mejor que la de los patólogos seniors y juniors.
Cuando este modelo ayudó a patólogos citológicos jóvenes con distintos niveles de experiencia, su precisión diagnóstica aumentó significativamente.
Curiosamente, incluso los participantes patólogos juniors con poca experiencia se beneficiaron considerablemente de la asistencia de TORCH, con un rendimiento cercano, aunque ligeramente inferior, al de los patólogos seniors.
Se especula que estas diferencias podrían haber sido el resultado del nivel de confianza invertido por los patólogos en TORCH, así como de la cooperación óptima entre ellos.
Es posible que el nivel de confianza de los patólogos en TORCH no haya sido alto en la primera ocasión en que se utilizó y todavía eran relativamente independientes a la hora de tomar decisiones.
En términos de exactitud y precisión generales, los expertos senior mostraron una mayor capacidad en comparación con sus homólogos junior. Una posible razón para este hallazgo es que los expertos de alto nivel demuestran un nivel avanzado de meticulosidad y prudencia.
En la mayoría de las instituciones de patología, el departamento de citología suele representar sólo una pequeña parte del total.
En ciertas áreas remotas o subdesarrolladas donde los citólogos son menos numerosos y tienen menos experiencia, este enfoque podría usarse como una referencia confiable.
Debido a que los patólogos no suelen basar su diagnóstico únicamente en cortes H&E, el modelo integra datos clínicos que incluyen sexo, edad y sitio de muestreo de tejido, lo que se acerca mucho más a un escenario clínico real.
Se reunieron una gran colección de imágenes patológicas que cubren 32 tipos de cáncer de la base de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA) e imágenes citológicas de tres conjuntos de entrenamiento independientes, para extraer características de las imágenes.
Estos grandes conjuntos de datos garantizan aplicabilidad y generalidad para el desarrollo de la extracción de características.
Luego se dividieron las imágenes citológicas adquiridas de las cuatro instituciones en dos subgrupos principales: tumores benignos y malignos.
Con respecto a los casos malignos, reclasificaron 12 sistemas primarios en cuatro categorías por sistema de órganos y tipo de enfermedad. Inicialmente se prepararon para entrenar y validar su modelo directamente en estos 12 sistemas.
Sin embargo, los tumores del sistema nervioso, del sistema óseo y de tejidos blandos y del sistema urinario, así como el melanoma y el timoma, tienen una incidencia extremadamente baja de metástasis en la cavidad toracoabdominal.
Como resultado, las imágenes citológicas recopiladas de estos tumores fueron limitadas en número e insuficientes para el desarrollo del modelo. Normalmente, en lo que respecta a la ascitis, los sistemas digestivo y reproductor femenino son las fuentes más comunes de células tumorales libres; para el hidrotórax, el sistema respiratorio y el cáncer de mama son las fuentes más comunes.
Por lo tanto, durante el entrenamiento de la red excluyeron estas escasas imágenes e incluyeron solo varios sistemas comunes.
En este estudio seleccionaron dos cohortes externas para su validación: una de forma prospectiva y la otra de forma retrospectiva.
Estas dos cohortes completamente invisibles consistieron en una gran cantidad de casos de baja certeza e incertidumbre, lo que representa una circunstancia objetiva de imágenes citológicas del mundo real. Tras la inclusión de casos de incertidumbre, el modelo de AI aún demostró una capacidad confiable con una precisión máxima que oscila entre el 70,2 y el 88,1 %.
Para validar aún más el rendimiento del modelo TORCH en la práctica clínica, realizaron un análisis de supervivencia retrospectivo para comparar los resultados a largo plazo de pacientes con diferentes predicciones del modelo. De 391 pacientes con incertidumbre con CUP, aquellos tratados de acuerdo con las predicciones de TORCH demostraron una supervivencia general significativamente más larga que los pacientes tratados de manera discordante (27 versus 17 meses, P = 0,006).
Para los oncólogos, en determinadas circunstancias, esto ofrece información valiosa sobre la selección de la terapia. Por ejemplo, entre pacientes no identificados con CUP, principalmente adenocarcinoma, alrededor del 80% de los casos desfavorables fueron tratados con regímenes quimioterapéuticos empíricos de amplio espectro; sin embargo, dado que el adenocarcinoma se presenta tanto en el sistema digestivo como en el reproductor femenino, los planes de quimioterapia son muy divergentes. Hasta cierto punto, este modelo sería un método auxiliar valioso para esquemas de tratamiento individuales.
El diagnóstico citológico suele ser muy difícil en comparación con el que utiliza secciones teñidas con H&E, especialmente cuando la información epidemiológica clínica es limitada.
Los estudios de ablación han demostrado la importancia de sintetizar otras métricas clínicas durante el establecimiento de la red además de las imágenes meramente citológicas. Sin embargo, se debe implementar un uso óptimo del modelo TORCH en la práctica clínica.
En este estudio utilizaron únicamente imágenes citológicas combinadas con varios parámetros cuantificables (sexo, edad y lugar de obtención de la muestra) para el desarrollo del modelo, sin tener en cuenta otros factores subjetivos y variables como el historial médico, el lugar de la metástasis, la mutación genética y el registro hereditario familiar , hábitos de vida o región geográfica.
Por este motivo, TORCH no puede ser tan realista y completo como el método tradicional basado en expertos humanos. Los futuros modelos de aprendizaje profundo que combinen métricas clínicamente más importantes evitarán potencialmente biopsias por punción inútiles, reducirán los diagnósticos falsos positivos y disminuirán la variabilidad entre observadores.
Hay varias limitaciones de este estudio. En primer lugar, su modelo se desarrolló basándose en imágenes citológicas, lo que significa que la abundancia de información extraída no fue tan grande como la de las imágenes de diapositivas completas.
Como resultado, su modelo puede localizar los orígenes de los tumores sólo a nivel de órganos y sistemas en lugar de identificar orígenes precisos del tumor, como lo hicieron Lu y sus colegas con imágenes de diapositivas completas.
En segundo lugar, el modelo actual no puede discernir otros tipos de enfermedades malignas como el mesotelioma o las de los sistemas urinario, nervioso o óseo y de tejidos blandos. Para estas enfermedades citológicas raras, los patólogos deben emitir un juicio integral basado en la experiencia o en una consulta multidisciplinaria.
En el futuro, los autores dicen que recopilarán más datos de imágenes de los sistemas de órganos anteriores y desarrollarán este modelo para distinguir aún más múltiples categorías más amplias. En tercer lugar, los pacientes de las cuatro instituciones proceden de las zonas norte, central y oriental de China.
Aunque el número de casos incluidos en este estudio es considerable y provienen de diferentes instituciones de gran escala, no se ha tenido en cuenta casos de otros países u otros grupos étnicos. La precisión y la generalización del modelo podrían verse afectadas por la variación en la etnia de los pacientes y el sesgo de los médicos con respecto a la selección del campo visual.
En cuarto lugar, aunque el modelo logró resultados satisfactorios, el número de imágenes utilizadas para el entrenamiento sigue siendo muy limitado en comparación con las tareas visuales basadas en computadora en el reconocimiento de imágenes naturales.
Además, es posible que la arquitectura del modelo no sea óptima. Los autores especulan que se podría lograr más mejorando la arquitectura de las redes neuronales, como tener en cuenta la asociación espacial entre diferentes parches de imágenes, aumentar el número de imágenes e incorporar otras modalidades de datos como el área de residencia del tumor, el tamaño del tumor y los biomarcadores séricos , imágenes radiológicas y datos genéticos.
En resumen, TORCH puede servir como una herramienta eficaz para diferenciar entre malignidad y benignidad y, además, como prueba de concepto auxiliar para la predicción del origen del tumor mediante imágenes citológicas. El alto rendimiento técnico y los posibles beneficios clínicos de TORCH justifican una mayor investigación en ensayos clínicos aleatorios prospectivos.