Ronald Palacios Castrillo
La disponibilidad cada vez más generalizada de secuenciación genómica ha permitido la identificación de personas y familias con rasgos excepcionalmente favorables, incluida una incidencia muy baja de eventos clínicos.
Estas personas excepcionales de diversas comunidades están desempeñando un papel importante en la génesis de medicamentos para enfermedades cardiovasculares comunes.
El descubrimiento de la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) como diana terapéutica para la enfermedad de las arterias coronarias estableció un manual de estrategia.
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Hace aproximadamente 20 años, la clonación posicional de un nuevo locus candidato de familias con hipercolesterolemia familiar que viven en Francia y Utah identificó variantes de ganancia de función en PCSK9.
En resumen, la secuenciación dirigida de PCSK9 entre los estadounidenses que viven en el sur y el Atlántico medio mostró que el 2% de las personas negras albergaban variantes de PCSK9 con pérdida de función y que tenían niveles notablemente más bajos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y menos eventos de enfermedad arterial coronaria que las personas sin tales variantes.
Sólo 10 años después, se demostró que los inhibidores farmacológicos de PCSK9 reducen los niveles de colesterol LDL y reducen la incidencia de eventos de enfermedad de las arterias coronarias en múltiples comunidades a nivel mundial.
Dados los efectos favorables de la inactivación genética de la PCSK9 de por vida, incluso cuando ambas copias están inactivadas, se está buscando la inhibición farmacológica de la PCSK9 con una duración cada vez más prolongada de los intervalos de dosis.
Los estudios de todo el genoma están identificando alelos de pérdida de función aparentemente protectores adicionales y han implicado a dos genes candidatos atractivos: APOC3 y ANGPTL3, que codifican reguladores de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL).
Un estudio de asociación de todo el genoma mostró que el 5% de los Amish del Antiguo Orden que vivían en el condado de Lancaster, Pensilvania, tenían una variante de pérdida de función APOC3, lo que producía niveles más bajos de TRL, mayores niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y una carga reducida. de la aterosclerosis coronaria.
Los análisis de secuenciación del exoma en otras poblaciones, principalmente europeas, en las que las variantes de pérdida de función de APOC3 son más raras, mostraron que múltiples variantes de este tipo conducían a paneles de lípidos similares y a una baja incidencia de eventos de enfermedad de las arterias coronarias.1,2.
El análisis genético de familias consanguíneas en Pakistán identificaron personas con dos copias de APOC3 inactivadas.3. Para ANGPTL3, las variantes no codificantes comunes cercanas a ANGPTL3 se asociaron por primera vez con niveles de TRL modestamente reducidos en poblaciones principalmente europeas. La secuenciación del exoma de una familia que vivía en St. Louis, algunos de cuyos miembros tenían niveles reducidos de colesterol LDL, colesterol HDL y TRL, identificó variantes causantes raras de pérdida de función en ANGPTL3.
Además, algunos de estos miembros de la familia tenían dos copias inactivadas.4. Entre personas no emparentadas en múltiples poblaciones, las variantes de pérdida de función de ANGPTL3 se asociaron con niveles igualmente reducidos de lípidos y menos eventos de enfermedad arterial coronaria.5,6.
Se han desarrollado inhibidores farmacológicos de APOC3 y ANGPTL3, pero los esfuerzos iniciales han tenido limitaciones.
El volanesorsen, un oligonucleótido antisentido (ASO) que se dirige a APOC3, redujo los niveles de TRL entre personas con síndrome de quilomicronemia familiar, pero no fue aprobado en los Estados Unidos debido a una asociación con la trombocitopenia.
Vupanorsen, un ASO que se dirige a ANGPTL3, redujo los niveles de colesterol no HDL, pero su desarrollo se interrumpió debido a hepatotoxicidad. Evinacumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a ANGPTL3, se comercializa actualmente sólo para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica.
Dada la alta incidencia de eventos de enfermedad arterial coronaria entre personas con hiperlipidemia mixta, Ballantyne et al. (que probaron plozasiran)(7) y Rosenson et al. (que probaron el zodasiran)(8) ahora describen las eficacias de pequeños RNA de interferencia (RNAip) dirigidos al hígado que se dirigen a los RNA mensajeros (mRNA) de APOC3 y ANGPTL3, respectivamente, en este grupo.
Aunque sus ensayos no fueron diseñados para probar la eficacia en la reducción del riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, los medicamentos imitan los efectos de los lípidos de sus contrapartes genéticas. No se asocian con trombocitopenia ni efectos hepatóxicos.
Las dosis más altas de cada fármaco produjeron un empeoramiento sorprendente, aunque modesto, de los niveles de glucosa en sangre entre personas con diabetes preexistente, pero sin empeorar la resistencia a la insulina.
Este evento adverso no se ha descrito en personas tratadas con un RNAip (9) de PCSK9 o en aquellas con variantes de pérdida de función de APOC3 o ANGPTL32,(3,10); tal vez la inhibición farmacológica de los ácidos grasos libres hepáticos provocó gluconeogénesis e hiperglucemia.
Sin embargo, el efecto del olezarsén, un ASO que se dirige al mRNA de APOC3, no se ha asociado con un aumento de los niveles de glucosa en sangre a pesar de tener un efecto similar al del plozasirán sobre los niveles de lípidos.11.
Las interpretaciones de los estudios genéticos humanos generalmente han atribuido los efectos de mejora de los objetivos reductores del colesterol LDL y del TRL en la enfermedad de las arterias coronarias a una reducción en los niveles de apolipoproteína B, una proteína clave en todas las lipoproteínas aterogénicas.
Los ensayos sobre objetivos reductores del colesterol LDL también respaldan esta atribución. En personas con diabetes tipo 2 e hipertrigliceridemia, el pemafibrato, un agonista del receptor α activado por el proliferador de peroxisomas, redujo los niveles de TRL y, sin embargo, aumentó los niveles de colesterol LDL y aumentó modestamente los niveles de apolipoproteína B(12).
En consecuencia, la incidencia de eventos de enfermedad arterial coronaria entre las personas que recibieron pemafibrato fue similar a la de las personas que recibieron placebo. Debido a que el icosapento de etilo sólo redujo moderadamente los niveles de TRL en personas con enfermedad cardiovascular establecida o con diabetes y otros factores de riesgo(13) ,la menor incidencia de eventos de enfermedad arterial coronaria en relación con el placebo puede atribuirse principalmente a factores alternativos.
Tanto plozasiran como zodasiran, según lo informado por Ballantyne et al. y Rosenson et al., provocaron fuertes reducciones en los niveles de apolipoproteína B, en gran parte a través de una reducción en los niveles de colesterol remanente.
Como predijeron los estudios genéticos, el zodasirán produjo una mayor disminución de los niveles de colesterol LDL. Zodasiran disminuyó los niveles de colesterol HDL y plozasiran aumentó los niveles de colesterol HDL, hallazgos consistentes con los de estudios genéticos.
A pesar de los efectos opuestos sobre los niveles de colesterol HDL, los estudios genéticos predicen menos eventos de enfermedad de las arterias coronarias en ambos grupos, y la evidencia genética y de ensayos actuales generalmente indica que el colesterol HDL es un «espectador» no causal. Sin embargo, el patrocinador planea llevar a cabo un ensayo de tres grupos basado en eventos de plozasiran y zodasiran en comparación con placebo(8).
Al éxito científico de traducir las variantes de PCSK9 en terapias eficaces en todas las poblaciones pronto se le sumarán éxitos similares relacionados con APOC3 y ANGPTL3. Este progreso resalta la importancia de estudiar poblaciones diversas porque los alelos excepcionales prevalecen de manera variable entre grupos raciales y étnicos.
Cada vez más, los biobancos masivos intencionalmente diversos, como el Programa de Investigación All of Us de los Institutos Nacionales de Salud, están permitiendo la búsqueda crítica de alelos tan excepcionales a una escala sin precedentes. La investigación genética humana inclusiva nos beneficia a todos.14.
Referencias
1. Grupo de Trabajo de TG y HDL del Proyecto de Secuenciación del Exoma. Mutaciones con pérdida de función en APOC3, triglicéridos y enfermedad coronaria. N Engl J Med 2014;371:22-31.
2. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med 2014;371:32-41.
3. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. knockouts humanos y análisis fenotípico en una cohorte con una alta tasa de consanguinidad. Naturaleza 2017;544:235-239.
4. Musunuru K, Pirruccello JP, Do R, et al. Secuenciación del exoma, mutaciones en ANGPTL3 e hipolipidemia familiar combinada. N Engl J Med 2010;363:2220-2227.
5. Stitziel NO, Khera AV, Wang X, et al. Deficiencia de ANGPTL3 y protección contra la enfermedad de las arterias coronarias. J Am Coll Cardiol 2017;69:2054-2063.
6. Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Inactivación genética y farmacológica de ANGPTL3 y enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017;377:211-221.
7. Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, un agente de interferencia de ARN dirigido a APOC3, para la hiperlipidemia mixta. N Engl J Med 2024.10.1056/NEJMoa2404143.
8. Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, un terapéutico de ARNi dirigido a ANGPTL3, para la hiperlipidemia mixta. N Engl J Med 2024.10.1056/NEJMoa2404147.
9. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Dos ensayos de fase 3 de inclisiran en pacientes con colesterol LDL elevado. N Engl J Med 2020;382:1507-1519.
10. Blackburn NB, Meikle PJ, Peralta JM, et al. Identificación de los efectos lipidómicos de una rara deleción por pérdida de función en ANGPTL3. Circ Genom Precis Med 2021;14(3):e003232-e003232.
11. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen para la hipertrigliceridemia en pacientes con alto riesgo cardiovascular. N Engl J Med 2024;390:1770-1780.
12. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Reducción de triglicéridos con pemafibrato para reducir el riesgo cardiovascular. N Engl J Med 2022;387:1923-1934.
13. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Reducción del riesgo cardiovascular con etilo icosapento para la hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
14. Todos nosotros investigadores del programa de investigación. El programa de investigación “Todos nosotros”. N Engl J Med 2019;381:668-676.f