Ronald Palacios Castrillo
El angioedema hereditario es un trastorno poco común caracterizado por episodios recurrentes de inflamación de las mucosas.
La enfermedad suele ser causada por mutaciones autosómicas dominantes en SERPING1, que codifica el inhibidor del factor C1 del sistema inmunológico del complemento.
El angioedema hereditario tipo 1 es causado por una deficiencia del inhibidor de C1, mientras que el angioedema hereditario tipo 2 se debe a una disfunción del inhibidor de C1.
Como se muestra en la Figura 1, la ausencia o disfunción del inhibidor de C1 conduce a niveles elevados de bradiquinina, que actúa a través de los receptores de bradiquinina B2 y desencadena un aumento de la permeabilidad vascular, lo que provoca angioedema.
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Los episodios de angioedema pueden precipitarse por cirugía, traumatismo accidental, estrés y menstruación. La complicación más temida es el edema laríngeo, que se asocia con un mayor riesgo de asfixia mortal.1.
El tratamiento de la deficiencia del inhibidor de C1 comprende la profilaxis y el tratamiento de los ataques agudos (Figura 1).2. Recientemente se han puesto a disposición varias terapias profilácticas efectivas, incluido el inhibidor de C1 administrado por vía subcutánea o intravenosa purificado a partir de plasma humano. Garadacimab, un anticuerpo monoclonal que inhibe el factor XIIa, ha demostrado ser eficaz como profilaxis de los ataques de angioedema hereditario sin aumentar el riesgo de hemorragia.3.
Los ataques de angioedema hereditario agudo se tratan con el inhibidor del receptor de bradicinina B2 icatibant (administrado por vía subcutánea), el inhibidor de C1 humano o recombinante (administrado por vía intravenosa) y el inhibidor de calicreína ecallantida (administrado por vía subcutánea). La ecallantida se asocia con anafilaxia y, por lo tanto, el tratamiento requiere una estrecha supervisión médica.
Dado el papel fundamental de la calicreína en la generación de bradiquinina, la inhibición de la calicreína es una forma eficaz de tratar o prevenir los ataques de angioedema hereditario tipo 1 y tipo 2 (Figura 1).4.
La calicreína se puede inhibir a nivel genómico con terapia de edición de genes; a nivel transcripcional (RNA mensajero) con un oligonucleótido antisentido (donidalorsen); y a nivel proteico con fármacos como lanadelumab (un anticuerpo monoclonal contra la calicreína) o berotralstat (un inhibidor de la calicreína administrado por vía oral), todos ellos utilizados para la profilaxis del angioedema.(5-7)
Riedl, Tachdjian y colegas(8) informan los resultados del ensayo OASIS-HAE (Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de Donidalorsen en participantes con angioedema hereditario), un ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo de donidalorsen como profiláctico.
Tratamiento para el angioedema hereditario tipo 1 y tipo 2. La frecuencia y gravedad de los ataques irruptivos en el grupo de donidalorsen fueron notablemente menores que en el grupo de placebo.
Los autores sugieren que la profilaxis podría iniciarse con un intervalo de dosificación de 4 semanas, con un cambio a un intervalo de 8 semanas para la terapia de mantenimiento una vez que se logre la inhibición de la calicreína en estado estacionario.
Además, Riedl, Farkas y colegas(9) describen un nuevo tratamiento oral a demanda para los ataques agudos de angioedema hereditario tipo 1 y 2. En el ensayo KONFIDENT, dosis orales de 300 mg y 600 mg de sebetralstat condujeron a tiempos más rápidos de alivio de los síntomas, reducción de la gravedad y resolución del ataque que el placebo. Los puntos fuertes de este gran ensayo internacional incluyen la inscripción de participantes adolescentes (>12 años de edad) y la opción de que los participantes continúen tomando la profilaxis habitual para el angioedema hereditario.
Sin embargo, sólo una minoría de los participantes tomaba inhibidores de calicreína y ninguno tomaba donidalorsen. El número de ataques laríngeos durante el ensayo fue insuficiente para determinar la eficacia de sebetralstat para esta complicación potencialmente mortal.
Una terapia oral eficaz a demanda es una adición bienvenida a las opciones de tratamiento para los ataques agudos de angioedema hereditario tipo 1 y tipo 2.
Los participantes normalmente trataron sus ataques temprano con sebetralstat, mientras que muchos pacientes retrasan el tratamiento parenteral.
Los retrasos provocan una mayor duración y gravedad de los episodios de angioedema y dificultan el acceso intravenoso al lugar del ataque.
Un tratamiento oral es una opción particularmente atractiva para los adolescentes, dado que el angioedema hereditario empeora durante la adolescencia, cuando un control inadecuado del angioedema tiene más probabilidades de alterar el desarrollo social y educativo.
Los diseños y resultados de los dos ensayos ofrecen la tranquilidad de que tanto sebetralstat como donidalorsen pueden administrarse de forma segura y eficaz como un tratamiento dirigido por el paciente, reduciendo la carga de los servicios médicos para enfermedades agudas.
Ni sebetralstat ni donidalorsen se compararon directamente con los tratamientos existentes. Se necesitan más pruebas para evaluar la eficacia de sebetralstat en el tratamiento del angioedema laríngeo o del angioedema intestinal, en los que la absorción del fármaco puede verse afectada.
Sin embargo, la terapia con sebetralstat parece reducir el nivel de calicreína lo suficiente como para que la terapia sea efectiva dentro de los 15 minutos posteriores a la administración y tiene una vida media más larga que el icatibant.10.
Suponiendo que la eficacia de sebetralstat es similar a la de los tratamientos actualmente disponibles, un agente administrado por vía oral puede ser más aceptable para los pacientes y permitir un tratamiento más temprano.
La profilaxis con donidalorsen también redujo los niveles de calicreína por debajo del umbral funcional del 60%, lo que se asocia con una ausencia relativa de ataques de angioedema hereditario.
Por lo tanto, los datos farmacocinéticos y los primeros hallazgos clínicos de los ensayos OASIS-HAE y KONFIDENT sugieren que la eficacia de cada agente será al menos similar a la de los agentes que se utilizan actualmente.
Los objetivos del tratamiento del angioedema hereditario han pasado de la preservación de la vida y el alivio del dolor insoportable al control completo de la enfermedad y la normalización de la vida de los pacientes.11. Con una nueva opción profiláctica altamente eficaz con un perfil de efectos secundarios aceptable y una opción administrada por vía oral a pedido para los ataques irruptivos, los tratamientos para el angioedema hereditario están más cerca de alcanzar estos nuevos objetivos.
Referencias
1. Bork K, Hardt J, Witzke G. Ataques laríngeos fatales y mortalidad en angioedema hereditario debido a deficiencia de C1-INH. J Alergia Clin Immunol 2012;130:692-697.
2. Bowen T, Cicardi M, Farkas H, et al. Algoritmo de consenso internacional de 2010 para el diagnóstico, tratamiento y tratamiento del angioedema hereditario. Alergia Asma Clin Immunol 2010;6:24-24.
3. Craig TJ, Reshef A, Li HH, et al. Eficacia y seguridad de garadacimab, un inhibidor del factor XIIa para la prevención del angioedema hereditario (VANGUARD): un ensayo de fase 3 global, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lanceta 2023;401:1079-1090.
4. Yasin H, Jamil MO, Williams III LA. Perlas diagnósticas e implicaciones clínicas de la deficiencia de precalicreína. Cureus 2020;12(5):e8349-e8349.
5. Longhurst HJ, Lindsay K, Petersen RS, et al. Edición genética CRISPR-Cas9 in vivo de KLKB1 para el angioedema hereditario. N Engl J Med 2024;390:432-441.
6. Longhurst HJ, Ameratunga R. Un oligonucleótido antisentido para el angioedema hereditario. N Engl J Med 2022;386:1083-1085.
7. Fijen LM, Riedl MA, Bordone L, et al. Inhibición de la precalicreína para el angioedema hereditario. N Engl J Med 2022;386:1026-1033.
8. Riedl MA, Tachdjian R, Lumry WR, et al. Eficacia y seguridad de donidalorsen para el angioedema hereditario. N Inglés J Med.
9. Riedl MA, Farkas H, Aygören-Pürsün E, et al. Sebetralstat oral para el tratamiento a demanda de ataques de angioedema hereditario. N Inglés J Med.
10. Aygören-Pürsün E, Zanichelli A, Cohn DM, et al. Un inhibidor de la calicreína plasmática oral en investigación para el tratamiento a demanda del angioedema hereditario: un ensayo de fase 2 cruzado, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lanceta 2023;401:458-469.
11. Maurer M, Magerl M, Betschel S, et al. La directriz internacional WAO/EAACI para el tratamiento del angioedema hereditario: revisión y actualización de 2021. Órgano Mundial de Alergia J 2022;15:100627-100627.
