Lupus Sistémico Eritematoso (SLE), en términos de superhéroe, cuenta una historia devastadora. Un héroe leal se convierte en villano y trabaja para destruir a su propio pueblo. Pero una nueva investigación plantea la siguiente pregunta: ¿Qué pasaría si las células inmunitarias pudieran volver a ser buenas y, de hecho, ayudar a salvar el tejido dañado por una enfermedad autoinmune?
El lupus es complicado porque utiliza las propias defensas del cuerpo contra sí mismo, generando un fallo inmunológico continuo. Las células B y las células T son los linfocitos que identifican y destruyen los patógenos en el cuerpo. Trabajan juntas: las células T producen una proteína llamada CXCL13 que llama a las células B a los lugares de inflamación.
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En una enfermedad como el cáncer, más CXCL es bueno porque lleva las células B al escenario de la malignidad y amplifica la respuesta del sistema inmunológico. En el caso del lupus, las células B son reclutadas en lugares donde no deberían estar, como la piel, los pulmones y los riñones.
Se cree que más de 200.000 adultos en los EE. UU. padecen la forma más común de lupus, el lupus eritematoso sistémico(SLE). Debido a que el sistema inmunológico ataca los tejidos sanos, el lupus puede provocar daño a los órganos y dolor en las articulaciones, así como fatiga, rash facial y otros síntomas. Durante décadas, los científicos han intentado desentrañar los factores que conducen a esta afección, que afecta con mayor frecuencia a mujeres y niñas.
Según los datos, muchos pacientes con lupus también tienen otro desequilibrio. En comparación con las personas sin autoinmunidad, las personas con lupus tienen menos células T que producen una proteína llamada interleucina-22, que podría ayudar con la inflamación y la cicatrización de heridas. Es una doble desventaja: niveles más bajos de células útiles y niveles más altos de células que promueven daños.
Los investigadores se preguntaron si había un interruptor molecular que controlara cómo estas células pueden alternar entre estos dos situaciones. Con un equipo de investigadores y el autor principal Deepak Rao, profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, Choi encontró el cambio(Law, C., Wacleche, V.S., Cao, Y. et al. Interferon subverts an AHR–JUN axis to promote CXCL13+ T cells in lupus. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07627-2 ).
Las células son capaces de realizar conversiones entre los dos fenotipos (productores útiles de IL-22, ayudantes B dañinos) con un “balancín que ocurre naturalmente”. Y los científicos podrían ser capaces de inclinar la tabla en dirección a las células T útiles como forma de tratar la enfermedad.
El estudio de Law y colegas señala al receptor de aril hidrocarburo, o AHR, como un controlador del balancín celular y, por tanto, una causa del lupus.
AHR activa genes que son importantes para el nacimiento de células T productoras de IL-22 (los buenos de esta película). También ayuda a mantener bajo control CXCL13, esa proteína que llama a muchas células B. Su investigación encontró que la supresión de AHR permitía que la población de células dañinas proliferara, mientras que estimular AHR con un agonista aumentaba la presencia de células T que curan heridas. (Cuando estudiaron el líquido articular de personas con artritis reumatoide, encontraron que ocurría una experiencia similar con CXCL13 y AHR, lo que sugiere que el problema podría extenderse más allá del lupus y a otras afecciones autoinmunes).
Los investigadores realizaron numerosas pruebas, incluido el uso de CRISPR para eliminar AHR y ver qué sucedió, realizar análisis unicelulares, secuenciar RNA y estudiar a pacientes en terapia para el lupus. Estos experimentos fueron extensos y produjeron una gran cantidad de datos.
El resultado final es un estudio que reúne muchas de las anomalías y desequilibrios que los investigadores del lupus han informado durante décadas y ofrece una idea del mecanismo por el cual sucede.
El estudio también sugiere que los interferones, moléculas que activan el sistema inmunológico, están promoviendo activamente el desequilibrio al antagonizar la AHR. Esto luego conduce a más inflamación y menos células útiles. Sabemos desde hace muchos años que los pacientes con lupus producen mucho interferón, pero no está tan claro cómo contribuye el interferón a la enfermedad.
Ciertos medicamentos para el lupus, como el anifrolumab (Saphnelo de AstraZeneca), atacan el problema bloqueando el interferón. Pero abordar la AHR en sí misma puede generar un enfoque de tratamiento más «quirúrgico». Durante mucho tiempo, los medicamentos para el lupus han suprimido ampliamente el sistema inmunológico, lo que puede ser eficaz pero también provocar efectos secundarios no deseados y riesgos para la salud.
Tener conocimientos más claros sobre las causas del lupus podría ayudar a los desarrolladores de fármacos a adoptar un enfoque más limitado. El estudio de Rao y Choi señala una nueva estrategia centrada en activar la AHR.
Se necesita más investigación para determinar si las células T productoras de IL-22 son realmente buenas y curativas para todas las personas con lupus, y si este enfoque podría convertirse en un tratamiento viable para el lupus u otras enfermedades autoinmunes.
La nefritis lúpica, que se muestra arriba, puede ser una complicación del lupus sistémico
Ronald Palacios Castrillo
Glomerulonefritis causada por Lupus Sistérico Eritematoso