Ronald Palacios Castrillo
La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) es una afección congénita causada por un grupo de trastornos autosómicos recesivos que alteran la biosíntesis de cortisol, lo que resulta en insuficiencia suprarrenal primaria.1.
Más del 95 % de los casos son causados por mutaciones en el gen que codifica la 21-hidroxilasa, la enzima que cataliza el paso prefinal de la biosíntesis de cortisol al convertir la 17-hidroxiprogesterona en 11-desoxicortisol.
La falta de cortisol resultante activa el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, que aumenta la liberación hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Esta actividad se une a los receptores hipofisarios de CRH, aumentando así la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
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En la corteza suprarrenal, la ACTH se une y activa el receptor de melanocortina tipo 2 (MC2R) y estimula la esteroidogénesis suprarrenal.
En pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria debido a la enfermedad de Addison, que implica principalmente una degeneración fibrótica de la corteza suprarrenal, este proceso no daría lugar a ninguna respuesta.
Sin embargo, en pacientes con CAH causada por deficiencia de 21-hidroxilasa, la estimulación de la ACTH de la glándula suprarrenal conduce a la acumulación de precursores de esteroides (es decir, 17-hidroxiprogesterona y progesterona) antes del bloqueo enzimático y al exceso de producción de precursores de andrógenos suprarrenales (es decir, androstenediona) a través de las vías intactas restantes de la esteroidogénesis suprarrenal.
El exceso de andrógenos derivados de las glándulas suprarrenales en la CAH provoca trastornos en el desarrollo sexual de las niñas afectadas, altera el crecimiento y acelera la pubertad en los niños afectados, y causa hirsutismo, acné e infertilidad en adolescentes y adultos.
La primera persona conocida con CAH fue descrita en 1865.2. Sin embargo, los pacientes con CAH que tenían insuficiencia suprarrenal manifiesta no sobrevivieron hasta la edad adulta hasta que los glucocorticoides orales estuvieron ampliamente disponibles a fines de la década de 1950.
Anteriormente, se consideraba que la CAH era dominio de los pediatras; sin embargo, hoy en día, la mayoría de las personas afectadas son adultos.
El manejo es más complejo en la CAH que en la enfermedad de Addison, porque los pacientes con CAH requieren no solo reemplazo de glucocorticoides sino también terapia con glucocorticoides en dosis suficientes para controlar el exceso de producción de andrógenos suprarrenales.
En consecuencia, los pacientes con CAH generalmente son tratados con dosis de glucocorticoides mucho más altas que aquellos con enfermedad de Addison.
El estudio ejecutivo sobre hiperplasia suprarrenal congénita en adultos (CaHASE) del Reino Unido, que siguió los resultados de salud de adultos con CAH que recibían glucocorticoides estándar, mostró consecuencias metabólicas adversas de amplio alcance de dicha terapia, a menudo debido a la presencia concurrente de glucocorticoides y exceso de andrógenos.3.
Resultados similares se mostraron más tarde en un estudio de los Estados Unidos.4, y posteriormente en muchas otras cohortes grandes. Un estudio retrospectivo de cohortes emparejadas que incluyó a 605 pacientes con CAH en el Reino Unido mostró que la muerte se produjo en promedio 18 años antes que en los controles emparejados (a los 55 años frente a los 73 años)[5], un hallazgo que agregó urgencia a la necesidad de encontrar mejores tratamientos para la CAH.
Recientemente, Auchus[6] y Sarafoglou[7] y sus colegas informan de los resultados de los ensayos CAHtalyst, ensayos de fase 3 controlados con placebo de la terapia de la CAH con crinecerfont, un antagonista oral del receptor 1 del factor liberador de corticotropina (CRF), en los que participaron 182 adultos y 103 niños con CAH, respectivamente.
Los pacientes fueron asignados para recibir crinecerfont o placebo en una proporción de 2:1, con estratificación según el sexo, la dosis de glucocorticoides y el tipo de glucocorticoides (hidrocortisona de liberación inmediata o prednisona o dexametasona de acción prolongada).
Tanto los adultos como los niños que participaron en los ensayos se sometieron a una reducción gradual de la dosis de glucocorticoides desde la semana 4 a la semana 12, con un ajuste adicional durante las semanas 12 a 24 con el objetivo de lograr la dosis más baja que aún mantuviera los niveles séricos de androstenediona dentro del rango de referencia.
Ambos ensayos tuvieron resultados que favorecieron a crinecerfont con respecto a sus puntos finales primarios: entre los adultos con CAH[6], el cambio desde el inicio hasta la semana 24 en la dosis diaria de glucocorticoides mientras se mantenía el control de androstenediona (reducción relativa, 27,3% en el grupo de crinecerfont frente a 10,3% en el grupo placebo); y entre los niños[7], el cambio en el nivel sérico de androstenediona desde el inicio hasta la semana 4.
En el estudio pediátrico, el cambio en la dosis de glucocorticoides con el mantenimiento del control de androstenediona fue un punto final secundario, que favoreció a crinecerfont (cambio relativo, −18,0% en el grupo de crinecerfont frente a 5,6% en el grupo placebo)[7].
Estos resultados son muy prometedores, pero se necesitarán más estudios para demostrar que estos cambios se traducen en resultados favorables para la salud a largo plazo. Sin embargo, la reducción de la dosis de glucocorticoides puede considerarse claramente un requisito previo clave para reducir el riesgo metabólico si se puede mantener el control de los andrógenos suprarrenales.
No surgieron efectos secundarios adversos relacionados con crinecerfont en ninguno de los ensayos, aunque los dos ensayos tuvieron una duración de solo 24 y 28 semanas, respectivamente. Una vez más, estos hallazgos justifican la confirmación en estudios a largo plazo.
En estos dos ensayos con crinecerfont, se tomó la androstenediona como el marcador clave del exceso de andrógenos de origen suprarrenal.
Sería tranquilizador ver si crinecerfont puede controlar eficazmente los andrógenos 11-oxigenados de origen exclusivamente suprarrenal; sin embargo, ambos estudios midieron solo la androstenediona, que tiene un origen mixto suprarrenal y gonadal. El control de los niveles excesivos de andrógenos 11-oxigenados en la CAH se demostró previamente para una formulación de hidrocortisona de liberación modificada (chronocort) en un análisis adicional[8] de muestras de un estudio de fase 2 de etiqueta abierta.
Ese estudio mostró una reducción en la dosis de glucocorticoides con niveles de androstenediona disminuidos simultáneamente en 16 adultos con CAH que fueron tratados durante 6 meses con el fármaco[9]. Los pacientes que recibieron chronocort tuvieron perfiles de cortisol que fueron similares a los niveles diurnos fisiológicos.
Este hallazgo fue crítico, porque las formulaciones convencionales de hidrocortisona de liberación inmediata no generan suficientes niveles de cortisol para contrarrestar el aumento fisiológico matutino de ACTH, que impulsa el exceso de andrógenos suprarrenales en pacientes con CAH.
Un estudio posterior de fase 3 de 6 meses que incluyó a 122 adultos con CAH no favoreció a chronocort con respecto a su punto final primario, que fue el cambio desde el inicio hasta las 24 semanas en el nivel medio de 17-hidroxiprogesterona de 24 horas. Sin embargo, con respecto a un punto final secundario, el chronocort resultó en una reducción significativamente mayor en el nivel matutino de 17-hidroxiprogesterona que la terapia estándar con glucocorticoides.
Los ensayos CAHtalyst ahora han agregado resultados de 6 meses de la terapia con antagonistas del receptor CRF a los resultados de 6 meses disponibles para la hidrocortisona de liberación modificada.10. Con estas actualizaciones, se ha agregado otra cuerda al arco para los médicos que atienden a pacientes con CAH, con la posibilidad de nuevos desarrollos, como el antagonismo de MC2R, no muy lejos.
Referencias Bibliográficas
1. Claahsen–van der Grinten HL, Speiser PW, Ahmed SF, et al. Congenital adrenal hyperplasia — current insights in pathophysiology, diagnostics, and management. Endocr Rev 2022;43:91-159.
2. Delle Piane L, Rinaudo PF, Miller WL. 150 years of congenital adrenal hyperplasia: translation and commentary of De Crecchio’s classic paper from 1865. Endocrinology 2015;156:1210-1217.
3. Arlt W, Willis DS, Wild SH, et al. Health status of adults with congenital adrenal hyperplasia: a cohort study of 203 patients. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5110-5121.
4. Finkielstain GP, Kim MS, Sinaii N, et al. Clinical characteristics of a cohort of 244 patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:4429-4438.
5. Jenkins-Jones S, Parviainen L, Porter J, et al. Poor compliance and increased mortality, depression and healthcare costs in patients with congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol 2018;178:309-320.
6. Auchus RJ, Hamidi O, Pivonello R, et al. Phase 3 trial of crinecerfont in adult congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2024;391:504-514.
7. Sarafoglou K, Kim MS, Lodish M, et al. Phase 3 trial of crinecerfont in pediatric congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2024;391:493-503.
8. Jones CM, Mallappa A, Reisch N, et al. Modified-release and conventional glucocorticoids and diurnal androgen excretion in congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:1797-1806.
9. Mallappa A, Sinaii N, Kumar P, et al. A phase 2 study of Chronocort, a modified-release formulation of hydrocortisone, in the treatment of adults with classic congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:1137-1145.
10. Merke DP, Mallappa A, Arlt W, et al. Modified-release hydrocortisone in congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(5):e2063-e2077.