Ronald Palacios Castrillo
Resumen
La esquistosomiasis es una infección causada por el contacto con agua contaminada con esquistosoma y afecta a más de 230 millones de personas en todo el mundo con morbilidad variable.
Las funciones de las células T colaboradoras tipo 2 (TH2) y las respuestas inmunitarias reguladoras en la infección crónica están bien documentadas, pero se sabe menos sobre las respuestas inmunitarias humanas durante la infección aguda. Recientemente, mapearon de manera integral las respuestas inmunes durante la infección humana controlada por Schistosoma mansoni utilizando cercarias masculinas o femeninas.
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Las respuestas inmunes a la infección por parásitos masculinos o femeninos de un solo sexo fueron comparables. Se observó una respuesta inflamatoria temprana sesgada por linfocitos T tipo 1 (TH1) en la semana 4 después de la infección, que fue particularmente evidente en personas que experimentaban síntomas de esquistosomiasis aguda.
En la semana 8 después de la infección, las respuestas inflamatorias fueron seguidas por una expansión de linfocitos T tipo 2 (TH2) y de los subconjuntos de células T reguladoras. Este estudio demuestra el cambio de TH1 a TH2 y respuestas reguladoras, típicas de la esquistosomiasis crónica, en ausencia de producción de óvulos y proporciona información inmunológica sobre las manifestaciones clínicas de la esquistosomiasis aguda.
En Detalle
A nivel mundial, más de 230 millones de personas están infectadas con esquistosomas, principalmente Schistosoma mansoni y Schistosoma haematobium.
Los esquistosomas pasan por múltiples etapas de desarrollo en el huésped humano, lo que provoca morbilidad específica de cada etapa. La dermatitis cercarial ocurre tras la invasión de la piel, seguida del síndrome de esquistosomiasis aguda (fiebre de Katayama) 2 a 7 semanas después, en respuesta a la migración y maduración de los esquistosomas.
Las manifestaciones graves de la enfermedad ocurren en hasta el 10% de los individuos infectados durante la infección patente (que produce óvulos), y los óvulos liberados en la vasculatura se alojan en múltiples órganos, lo que induce una respuesta inflamatoria granulomatosa y presentaciones clínicas variadas.
La inmunidad esterilizante no se desarrolla contra los esquistosomas, de modo que los individuos pueden reinfectarse rápidamente al exponerse a agua contaminada, incluso después de un tratamiento exitoso con el fármaco esquistosomocida praziquantel.
No existe una vacuna aprobada para la esquistosomiasis y el diseño de la vacuna se ve obstaculizado por la falta de comprensión de las respuestas inmunitarias naturales a los esquistosomas, especialmente durante las etapas agudas de la infección, a pesar de que los datos de modelos preclínicos identifican los antígenos larvarios como objetivos clave de la vacuna.
Es fundamental comprender mejor las respuestas inmunitarias humanas durante la infección aguda para definir los correlatos de protección y para el desarrollo de vacunas.
Nuestra comprensión de las respuestas inmunitarias en la esquistosomiasis humana aguda se ha guiado por un número limitado de estudios clínicos e inmunológicos.
Las manifestaciones clínicas de la esquistosomiasis aguda incluyen fiebre, fatiga, tos y eosinofilia . Un estudio endémico que analizó a personas con esquistosomiasis aguda (4 a 8 semanas después de la exposición) ha demostrado una mayor producción de citocinas tipo TH1 (T auxiliar 1) [interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral-α (TNFα) e interferón. -γ (IFN-γ)] en comparación con pacientes con esquistosomiasis crónica, que tienen una mayor producción de la citoquina IL-5 asociada a una respuesta mediada por linfocitos T tipo 2( TH2).
En modelos murinos, la producción de huevos es el principal impulsor de las respuestas inmunitarias de tipo TH2 en la esquistosomiasis. Los gusanos esquistosomas exhiben marcadas diferencias morfológicas y transcripcionales que dependen del sexo; sin embargo, no está claro si esto se traduce en fenotipos de respuesta inmunes alterados .
El mapeo preciso de las respuestas inmunes humanas a lo largo del tiempo solo fue posible después del establecimiento de un modelo de infección controlada por S. mansoni.
En estos estudios, los voluntarios se infectan con de 10 a 30 cercarias de un solo sexo antes del tratamiento en las semanas 8 y 12 (cercanias femeninas) o en la semana 12 (cercanias masculinas) con praziquantel.
Se observaron síntomas agudos de esquistosomiasis, como fiebre, dolor de cabeza y mialgia, en 14 de 30 participantes entre las semanas 3 y 7 después de la infección, y 9 de estos participantes sintomáticos experimentaron un evento adverso grave.
Se encontraron respuestas inmunes similares en ambos estudios, con un aumento de la concentración sérica de la quimiocina inflamatoria CXCL10 en la semana 4 y un aumento de las citocinas TH1 (IFN-γ) y TH2 (IL-4/IL-5/IL-13) específicas de esquistosoma.
Aunque informativos, estos estudios carecieron tanto de profundidad como de amplitud de los resultados inmunes medidos, centrándose en unas pocas citocinas circulantes y en la producción de citocinas específicas de antígeno por parte de las células T CD4+. Por lo tanto, se requiere un perfil inmunológico adicional para comprender los cambios celulares y de citocinas durante las fases iniciales de la infección por esquistosoma.
Recientes estudios utilizaron la citometría de masas para perfilar de manera amplia y específica las respuestas inmunes celulares, incluidas las células B, las células T, las células linfoides innatas (ILC) y las células mieloides, en los primeros meses de la infección por S. mansoni.
Se midieron las alteraciones en la frecuencia y el fenotipo de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en las semanas 4, 8 y 12 después de la infección con respuestas celulares respaldadas por análisis múltiple de citoquinas séricas. Se realizaron comparaciones con muestras iniciales de participantes y entre participantes sintomáticos y asintomáticos para profundizar nuestra comprensión de la patogénesis del síndrome de esquistosomiasis aguda.
Esos estudios han delineado exhaustivamente las respuestas celulares y de citoquinas en los primeros 2 meses de infección por esquistosoma, combinando resultados de dos estudios de infección humana controlados por sexos (masculinos o femeninos).
El uso de la citometría de masas ha permitido identificar grupos de células en siete linajes linfoides y mieloides en entornos estimulados y no estimulados, complementados con un inmunoensayo múltiple para evaluar las respuestas de las citoquinas séricas. Las respuestas inflamatorias, incluido el IFN-γ sérico y las citocinas proinflamatorias relacionadas, las células T EM HLA-DR+ productoras de citocinas TH1/TH2 y los monocitos activados, se elevaron en la semana 4 en individuos sintomáticos.
En la semana 8 después de la infección, las respuestas en individuos con síntomas graves y sin síntomas o con síntomas leves habían convergido, con una expansión de las células T reguladoras IL-10+ DN, células B de memoria CD11c+ atípicas y un aumento de las células T CD4+ productoras de citoquinas tipo TH2 observado en todos los grupos de síntomas. Las respuestas inmunitarias posteriores al tratamiento volvieron a los valores iniciales, con la excepción de la IL-10 sérica y un grupo de células T CD4 CM que permanecieron elevados.
A lo largo de la infección, se encontraron sólo diferencias menores en la respuesta inmune entre infecciones femeninas y masculinas de un solo sexo. Este hallazgo está en línea con el análisis inmunológico inicial que fué realizado en los estudios separados de infección humana controlada y un estudio murino reciente que no encontró diferencias inmunológicas en la infección crónica masculina o femenina de un solo sexo.
Sin embargo, sigue siendo inesperado en el contexto de artículos anteriores que han demostrado diferencias relacionadas con el sexo en el cebado inmunológico, así como las diferencias morfológicas y transcripcionales conocidas entre gusanos machos y hembras .
En la semana 4, durante el pico de síntomas informados, hubo alteraciones marcadas y no descritas previamente en grupos específicos de células inmunes sistémicas.
Aunque se desconoce el momento exacto del desarrollo de S. mansoni en humanos, el rápido crecimiento intramamífero del parásito (de 1 a 5 mm) ocurre entre las semanas 3 y 4 de la infección, potencialmente acompañado por la exposición de patrones moleculares asociados al patógeno. En respuesta, se ha observado una expansión de los monocitos clásicos CD38+ activados, particularmente en individuos sintomáticos.
Este fenotipo de monocitos se ha detectado previamente en respuestas bacterianas, virales y autoinmunes sintomáticas . Además, se observó la expansión de las células T CD4+ EM HLA-DR+ que expresan las citocinas TH1/TH2, que se ha demostrado que se expanden en la inflamación aguda, incluso durante la infección tuberculosa activa.
La expresión de HLA-DR en células T CD4+ puede derivar de la trogocitosis de monocitos activados, donde HLA-DR mejora la señalización del receptor de células T, la supervivencia y la expresión de citoquinas TH2 . Los hallazgos celulares fueron respaldados por las citocinas inflamatorias séricas (incluidas IFN-γ, CXCL10 y TNFα), que están elevadas en otras afecciones inflamatorias agudas y pueden inducir directamente síntomas como fiebre.
Esto sugiere que las respuestas proinflamatorias en la semana 4 pueden representar una respuesta aguda estereotipada a agentes infecciosos, potencialmente inducida por una mayor exposición a antígenos esquistosómicos extraños y responsable de los síntomas agudos de la esquistosomiasis.
Al realizar análisis de correlación entre las citoquinas circulantes y celulares, se obtuvo información sobre la relación entre las respuestas inmunes. Algunas de estas relaciones, incluida la correlación positiva entre las células T EM IFN-γ+ y CXCL10, podrían esperarse basados en la literatura anterior . Otras, como las correlaciones negativas entre el grupo de células CD8+ en la semana 8 y las citoquinas circulantes CCL23, LIF y TNFRSF9, están menos descritas y justifican una mayor investigación en otras situaciones inflamatorias.
Más adelante en la infección (a partir de la semana 8), las respuestas en los individuos que habían experimentado síntomas graves y aquellos sin síntomas o sin síntomas convergieron, con una mayor respuesta TH2 y citoquinas séricas tipo TH1 atenuadas. El dogma convencional afirma que la producción de huevos es necesaria para las respuestas TH2 en la esquistosomiasis . Este hallazgo ha sido cuestionado recientemente por estudios que demuestran respuestas TH2 a gusanos inmaduros en el primer mes de infección antes de la deposición de huevos.
El reciente trabajo amplía estos hallazgos y muestra una mejora continua de las respuestas TH2 hasta la semana 8 después de la infección, en un sistema sin huevos, de un solo sexo. A través de un análisis en profundidad, se pudo identificar esta expresión en las células T CD28+ EM CD4+.
La convergencia de las respuestas inmunitarias en individuos con síntomas graves y sin síntomas o con síntomas leves en la semana 8 podría deberse a una mayor regulación inmunitaria en individuos sintomáticos, lo que regula negativamente su respuesta. En este trabajo, de manera similar a estudios anteriores, se encontró un aumento en un grupo de células Foxp3+ Treg en individuos sintomáticos.
Independientemente de los síntomas, todos los participantes mostraron una respuesta reguladora mejorada en la semana 8, con un aumento de la IL-10 sérica. La IL-10 tiene funciones reguladoras y protectoras del huésped cruciales en la esquistosomiasis.
Se Identificaron células T CD38+ DN como productoras clave de IL-10 y se observó una correlación entre este subconjunto y la concentración de IL-18 . Varios estudios han relacionado las células T DN con una función supresora en enfermedades no infecciosas, incluida la reducción de la capacidad de las células T CD4+ para producir citocinas TH1.
También hay evidencia de un cambio regulatorio en el compartimento de las células B en la semana 8, con una expansión de las células B CD11c+ de memoria atípica.
Este subconjunto de células B se expande en la exposición crónica, incluso durante la infección por parásitos (malaria), con características anérgicas y señalización disminuida del receptor de células B . Se necesita más investigación para comprender los componentes regulatorios de este sistema y compararlos con el sistema endémico.
En el momento posterior al tratamiento (semana 12), las respuestas inmunitarias tendieron a volver al valor inicial, con pocos cambios a largo plazo. Sólo la citoquina reguladora IL-10 en suero y un grupo de células T CD38+ CM permanecieron elevados.
En particular, las respuestas de memoria específicas de los gusanos todavía estaban presentes después de la infección, siendo las células T EM CD4+ las principales respondedoras.
La respuesta relativamente silenciosa en la semana 12 contrasta con estudios en áreas endémicas, que han observado respuestas inmunes elevadas después del tratamiento con prazicuantel .
El uso de un enfoque de alta dimensión y supervisión ha permitido revelar cambios en las células inmunitarias y las citoquinas, como las células DN T y la IL-18 sérica, que no habían sido previamente un foco de investigación sobre esquistosomas y justifican más estudios.
La aplicabilidad de el presente estudio a la situación endémica está limitada por la naturaleza del modelo de un solo sexo y la naturaleza aguda de la infección humana controlada, donde la hiporespuesta inmune inducida por los esquistosomas aún no se ha desarrollado.
El estudio, y en particular la respuesta inflamatoria en la semana 4, tiene particular relevancia para comprender la patogénesis de la esquistosomiasis aguda en viajeros a países endémicos.
La respuesta de la semana 8 se alinea mejor con nuestra comprensión de las respuestas en infecciones endémicas, donde los síntomas agudos son raros .
Una limitación del presente estudio es el poder insuficiente para evaluar de manera integral las diferencias debidas a la edad y el sexo de los participantes humanos, así como la posible subestimación de las respuestas de la semana 12 debido al tamaño de muestra más bajo en este momento, con solo muestras medidas de infección femenina (n = 13).
Además, no se sabe si los cambios inmunitarios destacados protegen contra la infección o los síntomas de la esquistosomiasis. Sin embargo, al resaltar los actores clave en la respuesta inmune inicial en la esquistosomiasis, este trabajo reciente proporciona orientación para que estudios futuros comprendan mejor las respuestas inmunes protectoras y, por lo tanto, orienten el desarrollo de vacunas contra los esquistosomas.
Al identificar los grupos de células inmunitarias clave que desempeñan un papel en la esquistosomiasis, ahora es posible apuntar específicamente a estas células al diseñar vacunas o investigar correlatos de protección.