El bloqueo de citocinas puede mejorar la tasa de supervivencia de los pacientes con Covid-19 que están en riesgo de insuficiencia respiratoria, pero el momento y la selección del paciente son claves.
El coronavirus SARS-CoV-2 ha infectado a más de 200 millones de personas y ha matado a más de 5 millones, con una tasa de mortalidad de aproximadamente el 2% en todo el mundo. Muchos de los que mueren por Covid-19 sufren hiperinflamación con características del síndrome de tormenta de citocinas (CSS) y el síndrome de dificultad respiratoria aguda asociado(1,2). Aunque se demostró que el remdesivir antiviral reduce la duración de la estadía en el hospital (pero no la mortalidad) para aquellos con Covid-19(3), solo los enfoques antiinflamatorios han mejorado la supervivencia en estos pacientes. El mayor beneficio de supervivencia se ha demostrado con glucocorticoides ampliamente inmunosupresores cuando se administran a personas con necesidades de oxígeno(4).
Sin embargo, en ausencia de un requerimiento de oxígeno o una inflamación sistémica sustancial (medida por la proteína C reactiva (PCR)) (5), los pacientes tratados con glucocorticoides pueden tener peores resultados que aquellos que reciben atención estándar. Por lo tanto, la selección de pacientes y el momento de la administración de glucocorticoides es fundamental para el beneficio de supervivencia. Idealmente, se necesita el uso temprano de una terapia anti-citoquina más dirigida para prevenir el CSS, sin aumentar la replicación viral.
Kyriazopoulou y colaboradores reportan recientemente en Nature Medicine(6) de su evaluación del bloqueo de la citocina IL-1 a través del antagonista del receptor de IL-1 humano recombinante anakinra en pacientes con Covid-19 (6). Casi 600 pacientes con neumonía por Covid-19 que estaban en riesgo de insuficiencia respiratoria, según se define por un nivel sérico elevado del receptor activador del plasminógeno tipo uroquinasa soluble (suPAR), fueron asignados al azar para recibir anakinra o placebo (junto con el tratamiento estándar) temprano durante la hospitalización, antes de que necesitaran ventilación mecánica. Quizás el nivel elevado de suPAR identificó no solo a aquellos con exceso de inflamación sino también a aquellos con daño orgánico como lesión renal u oclusión cardiovascular debido a trombosis asociada a Covid-19. Más del 80% de los pacientes en los brazos de placebo y anakinra también recibieron glucocorticoides de tratamiento estándar, pero anakinra aún mejoró notablemente la supervivencia y acortó la estancia hospitalaria.
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Esto contrasta con un reciente ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de canakinumab, un anticuerpo monoclonal contra IL-1β, para el tratamiento de 454 pacientes hospitalizados hipoxémicos con neumonía por Covid-19 antes de la ventilación mecánica (7). Se requirió un nivel elevado de PCR o ferritina, cada uno un marcador de CSS, para ingresar al estudio. Aunque hubo una tendencia hacia una mejor supervivencia en el grupo de canakinumab, el estudio no demostró una probabilidad de supervivencia significativamente mayor para los que recibieron canakiumab. Existen algunas diferencias clave entre estos ensayos, una de las cuales es que anakinra bloquea la señalización de IL-1α e IL-1β, mientras que canakinumab bloquea solo a IL-1β. El endotelio infectado con SARS-CoV-2 puede ser una fuente particularmente importante de IL-1α que no es afectado por canakinumab. Además, la selección de pacientes por los niveles de suPAR en lugar de por los niveles de PCR o ferritina puede definir mejor a los pacientes con neumonía Covid-19 y se beneficien del bloqueo de IL-1.
Otro tratamiento que se está utilizando con bastante éxito tanto en pacientes con Covid-19 severo que requiere oxigenación suplementaria o ventilación mecánica es la administración de immunoglobulina humana intravenosa (IVIG) sola o conjuntamente con corticosteroides, con buenos resultados. La IVIG se está usando exitosamente en niños que presentan el síndrome hiperinflamatorio conocido como Síndrome inflamatorio multisistémico inducido por SARSCoV-2 ( MIS-C) (13).
La inmunoglobulina intravenosa (IVIG), un pool de IgG de personas normales, se ha utilizado ampliamente como inmunoterapia para una variedad de afecciones autoinmunes e inflamatorias, incluida KD (Enfermedad de Kawasaki). Más recientemente, el American College of Rheumatology (ACR) publicó pautas que recomiendan la IVIG como primera terapia de línea en pacientes MIS-C. Estudios recientes han demostrado una reducción de más del 50% en el recuento de neutrófilos y una reducción de más del 90% en los neutrófilos que expresan IL-1β en los grupos de pacientes con KD y con MIS-C posterior al tratamiento con IVIG. Este efecto notable fue evidente incluso en los pacientes que recibieron IGIV como única medicación inmunomoduladora (13).
Además, se encontró una disminución marcada en la activación y en la expresión de los marcadores de adhesión de los neutrófilos, lo que indica que la IVIG suprime a los neutrófilos IL-1β+ y de este modo, disminuye la inflamación en estas afecciones inflamatorias. Así pues, al demostrar el papel crítico de IL-1β en la patogenia de KD y MIS-C, este estudio agrega evidencia para el uso de anakinra, un antagonista del receptor de IL-1, en pacientes sola o conjuntamente a la terápia con IVIG y/o corticoesteroides, como tratamiento inicial de estas enfermedades inflamatorias(13).
La muerte de los neutrófilos es crucial para la resolución de la inflamación mediada por estas células. Se ha identificado los mecanismos de muerte de neutrófilos inducida por IVIG utilizando inhibidores químicos in vitro e imágenes de células vivas. Se ha encontrado que la muerte celular de neutrófilos inducida por IVIG fue bloqueada por inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y NADPH oxidasa, pero no con inhibidores de pan-caspasa, lo que indica que la muerte de neutrófilos inducida por IVIG no ocurre por apoptosis, piroptosis dependiente de caspasa-1, necroptosis y ferroptosis (todos mecanismos de muerte celular). Estos trabajos indican que la IVIG y sub fragmentos F (ab ‘) 2 ejercen efectos citotóxicos sobre los neutrófilos de pacientes con trastornos inflamatorios a través de las vías dependientes de PI3K y NADPH oxidasa(13).
Previamente, se han reportado experimentos in vitro usando granulocitos aislados de donantes sanos que demuestran que la IGIV induce la muerte de los neutrófilos a través de vías dependientes e independientes de caspasa, mediadas por anticuerpos contra Fas y Siglec-9, respectivamente. La IGIV indujo muerte de neutrófilos independiente de caspasa a través de la vía de NADPH oxidasa. Tanto los pacientes con KD como con MIS-C muestran niveles disminuidos de varias citocinas proinflamatorias, que explican los efectos citotóxicos observados independientes de caspasa, que ejerció la IGIV sobre los neutrófilos. Hay que destacar que la morfología de los neutrófilos que sufrieron muerte celular independiente de caspasa, se asemeja a la de la muerte autofagolisosómica. Recientemente, se ha encontrado que la IVIG induce autofágia en las células mononucleares de sangre periférica por vías dependientes de F (ab ‘) 2- y PI3K (13).
¿Estos estudios explican todos los posibles mecanismos de acción de IVIG en síndromes hiperinflamatorios Covid-19 severo/crítico y MIS-C? El trabajo resumido arriba, proporciona uno de los múltiples mecanismos de IVIG que podrían ser responsables de la mejora de la inflamación y la patología en MIS-C y en COVID-19 grave/severo. La evidencia actual muestra que varios marcadores de inflamación están disminuidos en pacientes con MIS-C y Covid-19 severo/grave después de la terapia con IVIG. De hecho, se ha demostrado que la IVIG suprime la activación de linfocitos T, monocitos, células dendríticas y células endoteliales que se activan en estos síndromes hiperinflamatorios. Además, se ha documentado una activación polyclonal inespecífica de linfocitos B con producción de autoanticuerpos en MIS-C, y la IVIG puede también controlar dicha activación de los linfocitos B. La eficacia terapéutica de IVIG en los pacientes con MIS-C no es el resultado de anticuerpos contra SARSCov-2, ya que las preparaciones de IVIG antes de la pandemia de Covid-19 no tienen anticuerpos anti-SARS-CoV-2.
El hallazgo de niveles elevados de antagonista endógeno del receptor de IL-1 en pacientes con Covid-19 grave/severo sugiere que existe una firma genética de IL-1(10). Será muy importante e interesante determinar si el bloqueo de IL-1 con anakinra aunado a la administración conjunta de IVIG en pacientes seleccionados con Covid-19 grave/severo y MIS-C, mejora aún más la supervivencia.
Otro enfoque dirigido a citocinas para tratar Covid-19 severo incluye el bloqueo de IL-6 con anticuerpos monoclonales para IL-6 o el receptor de IL-6. Se han informado muchos ensayos clínicos que exploran la inhibición de IL-6 para el tratamiento de Covid-19; no se demostró beneficio en la supervivencia en los ensayos ciegos, controlados con placebo y aleatorizados, mientras que, por otro lado, los estudios aleatorizados grandes, no ciegos, han respaldado un beneficio en la supervivencia con el bloqueo de IL-6 (8). Los metanálisis también sugieren algún beneficio modesto en general con este enfoque y, nuevamente, es probable que la selección de pacientes y el momento de la administración sean factores clave(8). Más recientemente, se ha reportado un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de la inhibición de la Janus-quinasa (Xeljanz) que mejoró la supervivencia de Covid-19, en presencia de un tratamiento de base con glucocorticoides (recibido por el 89% de los pacientes)(9). La inhibición de Janus-quinasa se dirige a múltiples citocinas inflamatorias que usan vías de señalización comunes empleadas por receptores de citocinas compartidos y, por lo tanto, es intermedia entre los glucocorticoides ampliamente inmunosupresores y las terapias de citocinas dirigidas individualmente.
Saber qué citocina o citocinas apuntar en Covid-19 grave/severo sigue siendo un enigma. Una cosa que está emergiendo claramente de esta pandemia es que el CSS asociado con Covid-19 es relativamente único, con solo niveles moderadamente elevados de IL-6, CRP y ferritina, por ejemplo. Los estudios que exploran los biomarcadores séricos distinguen claramente el CSS inducido por Covid-19 del CSS más clásico, como el síndrome de activación de macrófagos o la linfohistiocitosis hemofagocítica(10). Posiblemente, algunos de los niveles de citocinas relativamente más bajos en pacientes con Covid-19 CSS pueden estar relacionados con la linfopenia profunda que se observa en estos pacientes. En comparación, las cepas mortales del virus de la influenza, quizás incluido el virus que causó la pandemia de influenza de 1918, pueden conducir a un CSS más clásico(11). Sin embargo, la inhibición de la respuesta inmunitaria hiperinflamatoria en la neumonía grave por Covid-19 indudablemente mejora la supervivencia de los pacientes, particularmente a través de glucocorticoides, IVIG y Anakinra administrados a aquellos con necesidades de oxígeno.
El momento de la administración de agentes inmunosupresores o inmunomoduladores es clave, de modo que suprimir la respuesta del huésped demasiado pronto durante la replicación viral rápida probablemente sea perjudicial, mientras que la necesidad de asistencia respiratoria puede ser el momento adecuado para intervenir. Sin embargo, enfoques más específicos, como anakinra sola o conjuntamente con IVIG, pueden permitir la introducción más temprana del tratamiento contra las citocinas (especialmente en los pacientes que requieren oxígeno suplementario pero todavía no intubación y ventilación mecánica asistida).
A medida que esta pandemia se prolongue, los investigadores y los médicos continuarán perfeccionando sus conocimientos sobre la mejor manera de tratar a los pacientes hospitalizados con Covid-19 severo/grave para mejorar las tasas de supervivencia. Los enfoques actuales incluyen terapias antivirales, proning y tratamiento para CSS, entre otras. Más allá de los glucocorticoides, queda por ver con precisión qué enfoques dirigidos (e.g. anakinra, IVIG) son los más efectivos en el tratamiento del CSS único inducido por Covid-19.
Mientras tanto, es importante continuar los esfuerzos para prevenir la propagación y el desarrollo de la infección grave por SARS-CoV-2 con una mayor disponibilidad y administración de vacunas seguras y eficaces y tratamientos farmacológicos efectivos, no tóxicos y económicos actualmente existentes para las etapas tempranas de la infección(12).
Referencias
1.Cron, R. Q. & Chatham, W. W. J. Rheumatol. 47, 639–642 (2020).
2.Fajgenbaum, D. C. & June, C. H. N. Engl. J. Med. 383, 2255–2273 (2020).
3.Beigel, J. H. et al. N. Engl. J. Med. 383, 1813–1826 (2020).
4.Horby, P. et al. N. Engl. J. Med. 384, 693–704 (2021).
5.Keller, M. J. et al. J. Hosp. Med. 15, 489–493 (2020).
6.Kyriazopoulou, E. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01499-z (2021).
7.Caricchio, R. et al. J. Am. Med. Assoc. 326, 230–239 (2021).
8.Shankar-Hard, M. et al. J. Am. Med. Assoc. 326, 499–518 (2021).
9.Guimaraes, P. O. et al. N. Engl. J. Med.385, 406–415 (2021).
10.Vessel, C. et al. Arthritis Rheumatol. https://doi.org/10.1002/art.41763 (2021).
11.Schulert, G. S. et al. J. Infect. Dis. 213, 1180–1188 (2016).
- Palacios,R. J Immunobiology 4,6(2021).
- Palacios,R. https://eju.tv/2021/10/inmunoterapia-en-el-sindrome-inflamatorio-multistemico-en-ninos-inducido-por-covid-19/.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.
Doctorado en Inmunología y Genética Molecular.