Por: Ronald Palacios Castrillo,M.D.,PhD.
Aunque es bien sabido que las mujeres padecen la enfermedad de Alzheimer (EA) ~1,7 veces más frecuentemente que los hombres, no se ha establecido la base mecánica de esta mayor vulnerabilidad.
Dentro de la tríada de edad, APOE ε4 y sexo, el sexo femenino representa uno de los factores de riesgo más importantes para la EA. Los posibles factores que se han propuesto previamente para contribuir a este dimorfismo sexual incluyen diferencias en las hormonas sexuales y las respuestas biológicas, discrepancias en el nivel de educación, y embarazos múltiples. Aunque la menopausia femenina se asocia con un riesgo significativo de deterioro de la salud cerebral, la terápia de reemplazo hormonal ha mostrado resultados mixtos, no concluyentes y, a veces, perjudiciales para la prevención de la demencia.
Estudios anteriores delinearon un mecanismo de vulnerabilidad basada en el sexo a una mayor carga de tau en virtud de una expresión fisiológicamente mayor de USP11 en el cerebro femenino en comparación con el masculino. Las firmas de tauopatía más altas se ven claramente en las mujeres, ya que las mujeres exhiben una mayor densidad de tejido complejo de tau en comparación con los hombres. También se ha observado una mayor deposición de tau en estudios de imágenes PET de mujeres cognitivamente normales, y mayores niveles de tau se observan en mujeres con deterioro cognitivo leve y portadoras del alelo APOE ε4.
Por lo tanto, USP11 está significativamente elevado en las hembras en comparación con los machos en humanos y ratones cognitivamente normales. Independientemente del sexo, USP11 se acumula drásticamente en los cerebros de AD y FTLD-tau, y con frecuencia se localiza conjuntamente con ovillos e hilos de neurópilos positivos para AT8. Estos resultados son consistentes con la capacidad del exceso de USP11 para promover la agregación de tau in vitro y con la pérdida de usp11 para mitigar la patología de tau in vivo. Sin embargo, la asociación positiva del nivel de USP11 con la patología tau en la EA y FTLD-tau es notablemente más fuerte en mujeres que en hombres, lo que concuerda con el nivel elevado de USP11 observado en mujeres en una etapa preclínica y fortalece la tesis de que USP11 juega un papel más importante en las mujeres a partir de una etapa temprana de tauopatía. Esta asociación es consistente con las observaciones experimentales, en las que los ratones hembra tauP301S exhiben una mayor acumulación de especies Ac-tau propensas a la agregación Ac274 y Ac281, y la pérdida genética de usp11 demuestra una fuerte mitigación específica de la hembra de la patología Ac-tau y los déficits de memoria espacial.
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Estas observaciones en humanos y ratones, por lo tanto, forman una tesis intrigante sobre la mayor vulnerabilidad de las hembras a la acumulación de Ac-tau.
Yan y colaboradores postularon que esto podría estar relacionado con el hecho de que las mujeres soportan una mayor carga de tau que los hombres( Published:October 04, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002). Por ejemplo, los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) muestran que las mujeres clínicamente normales exhiben una deposición de tau significativamente mayor en el cerebro que los hombres, lo que sugiere que el dimorfismo sexual en la carga de tau podría ser un evento fundacional temprano para la EA. Además, un estudio reciente de tejido cerebral post mórtem de más de 1500 pacientes con EA de la misma edad y educación reveló una deposición de tau significativamente mayor en mujeres que en hombres.
La agregación y eliminación de tau están controladas por varias modificaciones post-translación, incluida la fosforilación, la metilación, acetilación y ubiquitinación . En particular, la ubiquitinación es la modificación final que controla la eliminación de tau a través del sistema de ubiquitina-proteasoma y la vía de autofágia-lisosoma. Aunque la ubiquitinación de tau se asocia con una mayor eliminación de tau a través del extremo C de las ligasas E3 de la proteína que interactúa con Hsc70 (CHIP), el factor de necrosis tumoral factor 6 asociado al receptor (TRAF6) y RING-CH7 asociado a la membrana (MARCH7), se sabe comparativamente poco sobre el papel de la eliminación de ubiquitina de tau por deubiquitinasas (DUB) en el cerebro.
El genoma humano codifica ∼100 DUB , ∼50 % de las cuales son peptidasas específicas de ubiquitina (USP) . De estos, más de 20 se expresan en el SNC. Para investigar su papel en la regulación de tau, los investigadores ejecutaron una pantalla funcional de RNA de interferencia pequeño (siRNA) contra 22 DUB del SNC e identificaron dos reguladores positivos de tau: USP13 y USP11. Debido a que USP11 está ubicado en el cromosoma X y está implicado en la biología femenina, Yan y colegas, se plantearon la hipótesis de que podría contribuir a la -vulnerabilidad específica a la tauopatía. Yan y colaboradores ( Published:October 04, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002) , presentan evidencia tanto in vitro como in vivo, incluso en tejido cerebral humano con EA, de que el aumento endógeno de los niveles de USP11 en mujeres en relación con los hombres da como resultado una mayor desubiquitinación de tau en lisina (K) 281, que impulsa la deposición patológica de tau al inhibir su eliminación y favoreciendo su acetilación. Esto contribuye al deterioro cognitivo, con mayor efecto en las mujeres que en los hombres.
La principal modificación de ub-K48 dá como resultado una eliminación proteasómica rápida de proteínas solubles, mientras que la modificación de ub-K63 se asocia con una eliminación más lenta de proteínas a menudo mal plegadas o insolubles a través del sistema de autofágia-lisosoma. La tau patológica se elimina mediante un proceso que requiere el receptor de carga de autofágia SQSTM1/p62. Los estudios en células cultivadas muestran que la eliminación de USP11 promueve la eliminación de tau, mientras que el exceso de USP11 interfiere con la eliminación de tau y promueve la agregación a través de la eliminación de los enlaces ub-K48 y ub-K63 en tau. Esto sugiere que USP11 afecta la eliminación de tau a través de vías proteasómicas y de autofágia. Esto difiere de Otub1, que tras la sobreexpresión elimina ub-K48 pero no ub-K63 de tau . Mientras que otro DUB, USP13, regula los niveles de p-tau y ub-tau y altera los mecanismos de proteasoma y autofágia, no está claro si USP13 escinde directamente los conjugados de ubiquitina de tau . Por el contrario, el efecto impulsor de la tauopatía del exceso de USP11 requiere su actividad enzimática, ya que el USP11C318S catalíticamente muerto es inactivo a este respecto.
El estudio de Yan y colegas, mostró que la desubiquitinación endógena de tau mediada por USP11 actúa como un interruptor habilitador para mejorar la acetilación de tau en K281 y K274. Los eventos de acetilación específicamente en K274, K280 o K281 están asociados con una unión de microtúbulos deteriorada y una mayor agregación de tau, probablemente debido a la neutralización de carga. El mutante doble K274Q/K281Q interrumpe el segmento inicial axonal neuronal, y las especies de tau ac-K274 y ac-K281 se acumulan a lo largo de etapas crecientes de Braak en la EA y después de una lesión cerebral. La acetilación de las lisinas dobles K280 y K281, las cuales están elevadas en los cerebros con EA, generalmente ocurre juntas en la misma molécula tau en la EA. Sin embargo, la acetilación y la ubiquitinación se observan en K281, pero no en K280 o K274, en ratón normal y tau humana, lo que sugiere que K281 es un sitio fisiológico importante para el cambio molecular entre ub-tau y ac-tau. Esto concuerda con nuestra observación de que K281 es un sitio de iniciación importante para la eliminación de ubiquitina de tau por USP11.
Aunque las mujeres experimentan una carga de tau significativamente mayor y un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) que los hombres, no se ha explicado el mecanismo subyacente de esta vulnerabilidad. Se ha demostrado a través de modelos in vitro e in vivo, así como tejido cerebral humano AD, que la peptidasa 11 específica de ubiquitina ligada al X (USP11) aumenta la agregación patológica de tau a través de la desubiquitinación de tau iniciada en lisina-281. La eliminación de la ubiquitina proporciona acceso para la acetilación enzimática de tau en las lisinas 281 y 274. USP11 escapa a la inactivación completa de X, y los ratones hembra y las personas exhiben niveles de USP11 más altos que los machos. La eliminación genética de usp11 en un modelo de ratón con tauopatía protege preferentemente a las hembras de la acumulación de tau acetilada, la patología de tau y el deterioro cognitivo. Los niveles de USP11 también se asocian fuertemente de manera positiva con la patología tau en mujeres pero no en hombres. Por lo tanto, la inhibición de la desubiquitinación de tau mediada por USP11 puede proporcionar una oportunidad terapéutica eficaz para proteger a las mujeres de una mayor vulnerabilidad a la EA y otras tauopatías.
