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La tuberculosis es una causa importante de muerte en todo el mundo, y la farmaco-resistencia está implicada en un tercio de los casi 2 millones de muertes por tuberculosis cada año(1). Los regímenes anteriores para la tuberculosis farmaco-resistente tardaban entre 18 y 24 meses en completarse. A los pacientes no les gustaban las inyecciones diarias dolorosas e inconvenientes, y los cuidadores expresaron su desesperación por tratar de hacer cumplir los regímenes tóxicos e ineficaces. Con el tiempo, las pautas revisadas permitieron que pacientes seleccionados recibieran tratamiento durante solo 9 meses, pero se mantuvieron las inyecciones diarias y el bajo éxito general(1). El progreso se aceleró con la aprobación de bedaquilina por parte de la FDA en 2012, el primer nuevo agente antituberculoso en décadas(2, 3). El lanzamiento programático de bedaquilina fue liderado por Sudáfrica, donde la adición del fármaco a los agentes estándar mejoró notablemente la supervivencia entre los pacientes con tuberculosis resistente a los medicamentos(4).
Nyang’wa y sus colegas(5) reportan sobre los resultados del ensayo TB-PRACTECAL, dirigido por Médicos sin Fronteras. Este ensayo controlado, aleatorizado, de fase 2-3, abierto, en el que participaron pacientes con tuberculosis resistente a la rifampicina, representa el comienzo de un nuevo capítulo. Un total del 89 % de los pacientes que recibieron el tratamiento totalmente oral de 6 meses que consiste en bedaquilina, pretomanida, linezolida y moxifloxacina (BPaLM) tuvieron resultados favorables, y el perfil de seguridad del régimen fue aceptable para los pacientes y manejable para cuidadores. BPaLM fue superior a un régimen de atención estándar actual de 9 a 24 meses.
Los resultados encajan bien con los de ensayos anteriores que indican que los tratamientos orales de 6 meses efectivos y seguros están al alcance(6-9) y los métodos pragmáticos que se usaron en el ensayo proporcionan una evaluación del mundo real de la efectividad de BPaLM en áreas de alta carga. Esta es una gran noticia para nuestros pacientes y un hito importante para el campo. Sin embargo, debemos tomarnos un momento para reflexionar sobre lo que realmente hemos aprendido.
La resistencia a los medicamentos es una consecuencia del uso de antibióticos. En un ensayo clínico controlado que involucró a pacientes en un sanatorio en Londres en la década de 1940, se desarrolló resistencia a la estreptomicina (que se administró como monoterapia) en la mayoría de los pacientes. Pirazinamida y etambutol se implementaron cada vez más. Rara vez se monitoreó la resistencia a los medicamentos porque se consideró poco probable que se desarrollara si se hacía cumplir la adherencia del paciente y se usaban combinaciones fijas de medicamentos. A fines de la década de 1980 y principios de la de 1990, la resistencia a la isoniazida y la rifampicina, y en ocasiones a otros medicamentos, provocó brotes de tuberculosis multi-resistente (MDR). A principios de la década de 2000, la tuberculosis multi-resistente se podía encontrar en todos los países que tenían la capacidad de buscarla(11). A partir de entonces, la creciente incidencia de resistencia a un número cada vez mayor de antibióticos de reserva solo se podía enfrentar con largos, arduos, tóxicos e ineficaces tratamientos y culminó en una tuberculosis totalmente farmaco-resistente.
Dada la historia de la medicina antituberculosa moderna, es aleccionador darse cuenta de que el terreno perdido se ha recuperado solo en las últimas décadas. El tratamiento efectivo para pacientes adultos (que ahora incluye a aquellos con resistencia a los medicamentos) se redujo al curso de 6 meses de hace medio siglo. Estos hallazgos aún necesitan ser confirmados en niños y adolescentes y otras poblaciones especiales. No podemos negar que tomó mucho tiempo enfrentar el desafío planteado por la resistencia a los medicamentos, considerando que la bedaquilina se autorizó en 2012 y los otros componentes de BPaLM estaban disponibles para su desarrollo como agentes antituberculosos mucho antes.
Bedaquiline ahora está cerca de la expiración de la patente en algunos países de alta carga. El uso incontrolado de medicamentos genéricos mal fabricados amenaza a la bedaquilina, el mecanismo de acción de la pretomanida la pone en alto riesgo de resistencia, la linezolida justifica el control de los efectos tóxicos y hasta el 30% de los pacientes en ciertas áreas ya tienen tuberculosis resistente a las quinolonas.
Se necesitarán pruebas de resistencia a los medicamentos para mantener la eficacia de BPaLM, pero esto es costoso y no estará disponible universalmente en el corto plazo. Por lo tanto, no podemos recostarnos, BPaLM es una estación intermedia bienvenida en un viaje continuo.
Es imperativo mantener el impulso y utilizar los nuevos fármacos candidatos en la tubería actual para crear terápias combinadas sin desvíos que consumen mucho tiempo para desarrollar primero cada fármaco por separado. Esto requerirá consorcios globales bien financiados y eficientes y el apoyo decidido de un frente unido de pacientes, investigadores, financiadores, desarrolladores de fármacos y representantes de salud pública. Hay una oportunidad única de encontrar opciones de tratamiento radicalmente más cortas y mejores, con suerte guiadas por biomarcadores predictivos para determinar la duración adecuada del tratamiento para cada paciente.
Referencias Bibliográficas.
- 1 World Health Organization. Global tuberculosis report. October 14, 2021 .
- 2 AndriesK, Verhasselt P, Guillemont J, et al. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science 2005;307:223-227.
- 3 DiaconAH, Pym A, Grobusch MP, et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med 2014;371:723-732.
- 4 SchnippelK, Ndjeka N, Maartens G, et al. Effect of bedaquiline on mortality in South African patients with drug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med 2018;6:699-706.
- 5 Nyang’waB-T, Berry C, Kazounis E, et al. A24-week, all-oral regimen for rifampin-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2022;387:2331-2343.
- 6 ConradieF, Diacon AH, Ngubane N, et al. Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2020;382:893-902.
- 7 ConradieF, Bagdasaryan TR, Borisov S, et al. Bedaquiline-pretomanid-linezolid regimens for drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2022;387:810-823.
- 8 GoodallRL, Meredith SK, Nunn AJ, et al. Evaluation of two short standardised regimens for the treatment of rifampicin-resistant tuberculosis (STREAM stage 2): an open-label, multicentre, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2022 November 07 (Epub ahead of print).
- 9 EsmailA, Oelofse S, Lombard C, et al. An all-oral 6-month regimen for multidrug-resistant tuberculosis: a multicenter, randomized controlled clinical trial (the NExT Study). Am J Respir Crit Care Med 2022;205:1214-1227.
- 10 MedicalResearch Council. STREPTOMYCIN treatment of pulmonary tuberculosis. Br Med J 1948;2:769-782.
- 11 KeshavjeeS, Farmer PE. Tuberculosis, drug resistance, and the history of modern medicine. N Engl J Med 2012;367:931-936.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.