Un equipo dirigido por Alexander Douglas de la Universidad de Oxford informó resultados decepcionantes del ensayo de fase1 para la administración intranasal de la vacuna ChAdOx1 contra Covid-19. La vacuna, que consiste en un vector de adenovirus de chimpancé con deficiencia de replicación que codifica la proteína de espiga del SARS-CoV-2, generalmente se administra por vía intramuscular y ha demostrado su eficacia para prevenir enfermedades graves y la muerte, pero ninguna de las vacunas actuales ha tenido un éxito similar en el bloqueo de la transmisión viral.
Las vacunas administradas en las mucosas nasales podrían potencialmente prevenir la infección por SARS-CoV-2 en el punto de entrada viral en el tracto respiratorio, deteniendo la propagación del virus. Necesitamos con urgencia más investigación para desarrollar vacunas que puedan bloquear la transmisión de virus pandémicos respiratorios utilizando rutas de entrega que sean seguras y prácticas a gran escala.
Hay mucho que desglosar en el artículo sobre ChAdOx1 intranasal publicado por Douglas y colaboradores en eBiomedicine. Aunque el estudio inscribió solo a 42 participantes, incluyó un mosaico de diferentes grupos de tratamiento.
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Los 30 participantes que no habían recibido una vacuna previa se dividieron en tres grupos que recibieron diferentes dosis. Esos tres grupos sin vacunación previa se subdividieron aún más, con 14 participantes programados para recibir un refuerzo intranasal 28 días después. Los participantes restantes del ensayo habían sido vacunados previamente con dos dosis intramusculares de ChAdOx1 o BNT162b2 (vacuna de mRNA de Pfizer/BioNTech), y todos recibieron la dosis intranasal más alta como refuerzo.
El objetivo principal de este estudio abierto de un solo sitio era evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la vacunación intranasal, y este objetivo se cumplió, siendo los efectos secundarios más frecuentes el dolor de garganta, la secreción nasal, el dolor de cabeza y la fatiga. El objetivo secundario del estudio era evaluar la inmunogenicidad midiendo las respuestas de anticuerpos en suero y mucosas a la proteína de espiga del SARS-CoV-2.
Desafortunadamente, solo una pequeña fracción de los participantes no vacunados previamente mostró una inducción sustancial de inmunoglobulina A (IgA) o IgG de la mucosa dirigida contra la proteína espiga después de la primera vacunación nasal, independientemente de la dosis. Las respuestas séricas de IgG e IgA también fueron poco frecuentes y de baja magnitud.
El análisis de los datos sobre el refuerzo administrado el día 28 se complicó por un importante factor de confusión: 12 participantes recibieron, fuera del estudio, inyecciones de vacuna de mRNA después de tomar la primera dosis intranasal de ChAdOx1;11 de estos tenían niveles sustanciales de IgG anti-espiga en la mucosa, y 5 mostraron inducción de una respuesta de IgA en la mucosa (no se proporcionaron datos de anticuerpos para el 12º participante). Sin embargo, la mayoría de los miembros restantes de los grupos sin vacunación previa que recibieron dos dosis intranasales de ChAdOx1 no desarrollaron respuestas de IgA o IgG en la mucosa nasal.
De manera similar, el refuerzo nasal de ChAdOx1 no logró inducir fuertes respuestas de anticuerpos en la mucosa en la mayoría de los 12 participantes previamente vacunados. Para colmo, 7 integrantes de los grupos intranasales de dosis media y alta desarrollaron COVID-19 sintomático durante el período de prueba, aunque ninguno requirió hospitalización. Por lo tanto, a pesar de cumplir con su criterio de valoración principal de seguridad, el estudio no pasará a la fase 2.
Una encuesta reciente de vacunas nasales candidatas contra COVID-19 publicada en Nature contó con más de 100 en desarrollo y 20 en ensayos clínicos. A principios de septiembre de 2022, CanSino Biologics anunció que la Administración Nacional de Productos Médicos de China había aprobado una versión inhalada por vía oral de su Convidecia, que utiliza un vector de adenovirus tipo 5 que codifica la proteína de la espiga del SARS-CoV-2, como refuerzo, y ahora se está administrando en Shanghai. CanSino publicó los resultados de un ensayo de 420 participantes que muestra que en personas previamente vacunadas con dos dosis intramusculares de CoronaVac (la vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 de Sinovac), una dosis de Convidecia nebulizada indujo respuestas de anticuerpos séricos neutralizantes más fuertes que las inducidas por una tercera dosis intramuscular de CoronaVac.
Una vacuna en aerosol nasal, iNCOVACC de Bharat Biotech, también fue aprobada recientemente por la Organización Central de Control de Estándares de Drogas de la India. La compañía envió datos de prueba a los reguladores, pero aún no ha publicado los resultados.
La administración intranasal de ChAdOx1 había mostrado excelentes resultados en hámsters y macacos rhesus, tanto en términos de inmunogenicidad como de protección contra la infección por SARS-CoV-2. Al menos otra vacuna intranasal contra COVID-19 se suspendió después de que los resultados de la fase 1 mostraran buenos datos de seguridad pero baja inmunogenicidad: AdCOVID de Altimmune, una formulación de aerosol nasal de su vector de adenovirus tipo 5 que codifica el dominio de unión al receptor de la espiga del SARS-CoV-2. Altimmune también había informado datos preclínicos sólidos.
Este rotundo fracaso de la vacunación intranasal para inducir respuestas inmunitarias mucosas o sistémicas en humanos después de resultados claramente positivos en ratones, hámsters y primates no humanos, destaca la necesidad de desarrollar modelos preclínicos más sólidos para la inmunología mucosal.
También es importante tener en cuenta que Convidecia e iNCOVACC fueron aprobados por los reguladores sobre la base de la inducción de respuestas de anticuerpos a la proteína de espiga. Es necesario saber más sobre los correlatos de la protección en la inmunidad de las mucosas para comprender cómo, o incluso si, esto afectará la infección y la transmisión.
Se ha demostrado que tanto la infección natural por SARS-CoV-2 como la vacunación intramuscular provocan respuestas de IgA, y no está claro cómo afectan las tasas de reinfección. Por supuesto, hay otras razones válidas para desarrollar vacunas intranasales, incluida su facilidad de administración y la necesidad de llegar a las personas con miedo a las agujas. Pero aquellos que esperan que las vacunas intranasales rompan las cadenas de transmisión del SARS-CoV-2 pueden tener que esperar a que el campo encuentre su «segundo aire».
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.