Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD
El determinante más claro de la gravedad de la COVID-19 es la edad, ya que la mayoría de los niños experimentan
infecciones leves o asintomáticas (1). Pero una presentación de la enfermedad observada durante el pico de la pandemia muestra un patrón opuesto.
El síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C), raro pero a veces potencialmente mortal, ha sido una de las principales causas de morbilidad y mortalidad pediátrica durante la pandemia. Los síntomas de MIS-C se superponen parcialmente con la enfermedad de Kawasaki, una vasculitis posinfecciosa, y con el síndrome de shock tóxico, una enfermedad mediada por toxinas bacterianas causada por la activación inespecífica de los linfocitos T por los llamados superantígenos.
Lee et al. (2) informan que las variantes en los genes que codifican la vía de detección del ARN viral 2′-5′- oligoadenilato sintetasa (OAS)-ribonucleasa L (RNase L) conducen a respuestas inflamatorias exuberantes en las células mieloides en individuos con MIS-C. Pero, ¿por qué se desarrolla MIS-C un mes después de la infección inicial?
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La fuerza y la activación temprana de la vía del interferón tipo I (IFN-I) en el sitio de la infección inicial por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), las vías respiratorias y la boca, es el determinante más importante de la gravedad de la enfermedad; las personas que no logran montar tales respuestas tienen un mayor riesgo de COVID-19 grave y muerte (3).
En promedio, los niños parecen tener un sistema IFN-I preparado y más eficiente en la mucosa de las vías respiratorias y, en consecuencia, responden de manera eficiente, lo que conduce a una enfermedad en su
mayoría leve e incluso asintomática (4).
Es probable que estas respuestas eficientes de IFN-I también ocurran en niños que posteriormente desarrollan MIS-C porque la mayoría de estos niños reportan COVID-19 leve y, a veces, imperceptible, y a menudo la infección es aparente solo a través de un padre o hermano sintomático.
El hallazgo de Lee et al. que las variantes que causan respuestas inflamatorias antivirales exuberantes estén sobrerrepresentadas en 558 niños con MIS-C aclara un aspecto previamente desconocido de la patogénesis de la enfermedad, pero también presenta una paradoja. No está claro por qué los niños que portan estas variantes no presentan respuestas inflamatorias exuberantes tras la infección inicial.
Otra observación importante, reportada por múltiples grupos que investigan niños con MIS-C (5), presenta una paradoja similar. Dadas las presentaciones clínicas superpuestas entre niños con MIS-C y pacientes con síndrome de shock tóxico, una enfermedad causada por toxinas bacterianas que activan de manera inespecífica los linfocitos T a través de la expresión de superantígenos , se inició una búsqueda de superantígenos en las infecciones por SARS-CoV-2.
Los superantígenos son proteínas bacterianas o virales que se unen a los receptores de células T (TCR) de manera no específica, en contraste con el péptido complejado con una molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que solo desencadena un subconjunto de células T que reconocen dichos complejos a través de su TCR.
El modelado estructural reveló un posible motivo de superantígeno dentro de la proteína Spike (6). Se ha informado un aumento desproporcionado de células T que portan la cadena variable β21.3 (Vβ21.3) del TCR emparejada con varias cadenas Vα en niños con MIS-C (5), lo que indirectamente sugiere que el superantígeno del SARS-CoV-2 media la activación de células T con receptor TCR vB21.3 .
Además, Lee et al. muestran que algunos de los pacientes con MIS-C con mutaciones en la vía OAS-RNAsa L tienen una expansión desproporcionada de células T que expresan la cadena Vb21.3, lo que sugiere efectos combinados o incluso sinérgicos de estos fenómenos subyacentes a MIS-C (ver la figura).
Los análisis de citocinas plasmáticas indican una amplia activación de células T en niños con MIS-C y repertorios de autoanticuerpos, lo que sugiere que tales células T también pueden conducir a una activación generalizada
de células B y pérdida de tolerancia (7-12).
Esto podría explicar aspectos adicionales de la presentación de la enfermedad y las respuestas a las terapias inmunomoduladoras, como las inmunoglobulinas intravenosas. De manera similar a las exuberantes respuestas de células mieloides en pacientes con deficiencias en la vía OAS-RNase L, ¿por qué se presentaría una enfermedad mediada por superantígenos 1 a 2 meses después de la infección inicial? Estas preguntas quedan por responder y presentan interesantes posibilidades para futuras investigaciones.
La vacunación contra el SARS-CoV-2 o una infección previa reducen el riesgo de desarrollar MIS-C, aunque hay algunos informes d e MIS-C poco frecuente desencadenado por vacunas (MIS-V) (13). Sin embargo, es difícil estar seguro de un papel causal de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en el desencadenamiento de MISV en poblaciones con circulación extensa de SARS-CoV-2 y posible exposición simultánea al virus y la vacuna.
Sería interesante investigar las variantes genéticas reportadas por Lee et al. en el contexto de sospecha de MIS-V porque también se esperaría que el mRNA` que codifica la proteína Spike de las vacunas desencadene respuestas exuberantes en individuos con deficiencias de OAS-RNase L.
Curiosamente, con el aumento de la inmunidad de la población y/o las propiedades cambiantes de las variantes del SARS-CoV-2, se han observado tasas decrecientes de MIS-C durante 2022. Long Covid, otro trastorno posinfeccioso desencadenado por la infección por SARS-CoV-2, también tiene compromiso multisistémico que se superpone parcialmente con las características clínicas de MIS-C, que incluyen vasculopatía, coagulopatía y activación de células inmunitarias.
Las variantes en la vía OAS-RNase L también serían de interés en los niños que desarrollan Long Covid (14). En general, los hallazgos de Lee et al. junto con los informes de activación de células T mediada por superantígenos, la rápida respuesta a las terapias inmunomoduladoras y la rara recurrencia de la inflamación después de unos días de tratamiento sugieren que MIS-C es impulsado por un bucle desregulado y posiblemente autopropagante de células mieloides activadas y células T.
La principal cuestión a resolver se relaciona con la presentación tardía después de la infección aguda y el papel del SARS-CoV-2 en la conducción específica de la enfermedad MIS-C.
La mayoría de los niños con MIS-C tienen pruebas negativas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio, pero el virus puede persistir en otros lugares y provocar MIS-C. El SARS-CoV-2 puede persistir durante un período más prolongado en los intestinos, especialmente en los niños, y la mayoría de los niños con MIS-C presentan síntomas intestinales, como dolor, vómitos o heces blandas (15).
Una posible explicación para la presentación tardía es la persistencia viral en el intestino y la necesidad de estimulación repetida para activar patógenamente las células mieloides y T. Una posible explicación para la presentación tardía en MIS-C es la persistencia viral y la estimulación repetida de células mieloides intestinales y células T.
También es posible que la razón por la que MIS-C no ocurra durante la infección aguda en las vías respiratorias, sino solo durante la fase posinfecciosa, sea el resultado de distintos aspectos de las células residentes en los tejidos del intestino.
La dependencia de la estimulación repetida de células residentes en tejidos podría explicar la presentación tardía de la enfermedad, a pesar de la expresión sistémica de variantes predisponentes de OAS-RNase L.
El apoyo a esta idea proviene de la observación de que el SARS-CoV-2 persiste en las heces de los pacientes con MIS-C, y el aumento de la permeabilidad intestinal y la inflamación conducen a una proteína Spike detectable en la circulación (15). Por lo tanto, la rareza de MIS-C podría explicarse por las frecuencias de variantes predisponentes, como las reportadas por Lee et al., y posibles variantes asociadas con la activación de células T mediada por superantígenos (12).
La persistencia del SARS-CoV-2 en el intestino de los niños con MIS-C podría impulsar un ciclo de hiperactivación de autopropagación de células mieloides y células T residentes en los tejidos.
Las variantes en la vía de detección del ARN viral OAS-RNasa L podrían impulsar respuestas inflamatorias, mientras que un superantígeno derivado del SARS-CoV-2 activa de manera no específica las células T que expresan la cadena Vβ21.3 del TCR.
Referencia Bibliográficas
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