Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Resumen
El síndrome de COVID prolongado, conocido como Long COVID, se refiere a una serie de síntomas debilitantes que surgen después de la infección por el virus SARS-CoV-2. Estos síntomas son similares a los experimentados por algunas personas después de la vacunación con las vacunas basadas en plataformas de mRNA (Pfizer, Moderna). Con más de 200 millones de pacientes con Long COVID en todo el mundo y un aumento de casos de reacciones moderadas a graves tras la administración de las vacunas de mRNA (VSITV)), los efectos en la calidad de vida y la economía son significativos, por lo que es necesario prestar atención urgente para comprender su fisiopatología y proporcionar un diagnóstico y tratamiento adecuados.
En este artículo, describimos nuestra perspectiva de que tanto el Long COVID como los efectos secundarios frecuentes de las vacunas de mRNA ( VSITV) inducen una expresión persistente y prolongada de la proteína espiga (SPIKE) en varios tejidos y órganos del cuerpo. Esto induciría una coagulopatía, vasculitis microscópica y endotelitis como los principales impulsores de la enfermedad, y también puede causar o empeorar otras patologías comunes en el Long COVID, como el síndrome de activación de mastocitos, la disautonomía, y las muertes súbitas debido a arritmias e infartos cardíacos, cuyos informes continúan en aumento.
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Dado que la proteína espiga del SARS-CoV-2 puede inducir de manera independiente la formación de microcoágulos fibrinoideos, la activación plaquetaria y la endotelitis, predecimos que la persistencia de la proteína espiga será un mecanismo clave que impulsará la coagulopatía continua en el Long COVID y en la VSITV. Discutimos varios objetivos de tratamiento para abordar la coagulopatía,endotelitis y vasculitis y predecimos que el tratamiento, especialmente si se administra tempranamente, con una combinación de anticoagulantes, antiplaquetarios, corticosteroides y rapamicina/everolimus, proporcionará un alivio significativo a muchos pacientes.
Para enfocar la atención en estos objetivos de tratamiento, proponemos que el término Long COVID se cambie por «Vasculitis trombótica inducida por la proteína Spike posterior a infección» (NSITV) y que los efectos secundarios graves de las vacunas de mRNA se denominen «Vasculitis trombótica inducida por la expresión celular persistente y diseminada de la proteína Spikeposterior a vacunación con vacunas con base en plataformas de mRNA» (VSITV ). Estas ideas requieren pruebas urgentes, especialmente mientras el mundo intenta convivir con la COVID-19.
Long COVID (o las secuelas post-agudas de la COVID-19) es una enfermedad multisistémica debilitante que causa una discapacidad significativa [1]. La Organización Mundial de la Salud [2] ha definido el Long COVID como aquellos casos en los que se presenta una infección probable o confirmada por el SARS-CoV-2, con inicio de síntomas dentro de los tres meses, una duración de al menos dos meses y sin diagnóstico alternativo. Se estima que el Long COVID afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo, siendo la mayoría de los casos considerados «leves» [3,4] e incluso un tercio de ellos son asintomáticos [5,6]. Además, se ha observado un aumento significativo en la presentación de síntomas prolongados similares a los del COVID-19 después de la vacunación contra el SARSCoV-2, especialmente con las vacunas basadas en mRNA [7–11].
Los pacientes con Long COVID experimentan en promedio 56 síntomas que afectan a nueve sistemas corporales diferentes [1], siendo los más comunes la fatiga, la disfunción cognitiva, la disnea, la intolerancia al ejercicio, la exacerbación de los síntomas después del esfuerzo (PESE), los trastornos del sueño y mialgias [1,3,12–14]. Dada esta amplia definición, es probable que el Long COVID sea una enfermedad con múltiples patologías [10–12].
Las estimaciones de la prevalencia prolongada de la COVID-19 varían [3,13,18,19], pero los estudios en Escocia han demostrado que afecta al 1,8-3,2 % de la población [20,21], en comparación con el cáncer (2,5 %), la enfermedad renal crónica (3,2 %), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (2,3 %) y el accidente cerebrovascular (2,2 %) [22]. Dos metanálisis han mostrado síntomas persistentes en el 43-45 % de los pacientes después de la fase aguda de la COVID-19 [3,13]. Los estudios de seguimiento sugieren que el 85 % de los pacientes que presentan síntomas dos meses después de la infección continúan sintomáticos al cabo de un año [23]. Del mismo modo, la resolución de los síntomas después de 90 días parece ser poco común [24], lo que lleva a una discapacidad en una población que anteriormente estaba económicamente activa [1]. En consecuencia, se estima que los costos económicos pueden ascender a 25 000 millones de dólares solo en el Reino Unido [25].
Además de sus modestos beneficios en los casos agudos de COVID-19, la vacunación proporciona una reducción modesta en las probabilidades de desarrollar Long COVID (13 % y 9 % de reducción después de la primera y segunda dosis, respectivamente [26]). Sin embargo, otras investigaciones han demostrado que cada reinfección por el SARS-CoV-2 aumenta el riesgo de muerte, hospitalización y/o complicaciones multiorgánicas, independientemente del estado de vacunación [27]. Por lo tanto, las protecciones proporcionadas por la vacunación parecen estar lejos de ser absolutas, especialmente cuando muchas medidas de salud pública se están reduciendo en varios países [28–30]. Como resultado, la prevalencia del Long COVID continúa aumentando [31]. Además, tanto la gravedad como el tipo de reacciones secundarias a las vacunas basadas en mRNA están en aumento, al igual que la diversidad de manifestaciones clínicas y órganos afectados, desde muertes súbitas en personas jóvenes y sanas, incluyendo atletas, hasta miocarditis, endomiocarditis, pericarditis, trombosis venosas y arteriales, meningoencefalopatías, neuropatías periféricas, síndromes sistémicos inflamatorios como la enfermedad de Still, síndromes gastrointestinales e infertilidad por orquitis (disminución de la producción de espermatocitos) o por insuficiencia ovárica prematura debido a oforitis. La lista de tejidos y órganos afectados hasta ahora es extensa (pueden revisar el informe «The Frequency and Associations of Adverse Reactions of COVID-19 Vaccines Reported to Pharmacovigilance Systems in the European Union and the United States. Supplementary file»).
Por lo tanto, es evidente que la mayoría de los casos de Long COVID y de VSITV no se resuelven con el tiempo, y su prevalencia continúa en aumento, lo que conlleva costos económicos significativos para una fuerza laboral que previamente era productiva. Por lo tanto, es imperativo comprender la fisiopatología del Long COVID y del VSITV, y se deben implementar tratamientos con urgencia.
Vacunas basadas en plataformas de mRNA: los cimientos que sustentan el VSITV
Hasta el momento de escribir este artículo, lo siguiente es indiscutible con respecto a las vacunas basadas en plataformas de mRNA:
- Después de la administración de la vacuna, el mRNA se propaga en diversos tejidos y las células comienzan a expresar la proteína espiga (SPIKE) codificada por dicho mRNA en diferentes órganos y tejidos.
- La expresión de la proteína espiga en las células puede prolongarse más de lo que se reportó inicialmente, llegando a meses e incluso añ
- No se puede predecir ni controlar la expresión generalizada y la duración de la proteína espiga en los diversos órganos y tejidos con las vacunas basadas en mRNA de Pfizer y Moderna.
- Como cualquier proteína o antígeno extraño expresado en las células, la proteína espiga desencadena una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos y linfocitos T que destruye a las células que producen y expresan la proteína espiga, lo que a su vez, resulta en un proceso inflamatorio sisté
- La expresión de la proteína espiga codificada por las vacunas mRNA en las células endoteliales las vuelve susceptibles a su destrucción, inflamación y disfunción, lo que puede llevar a una vasculitis y una coagulopatía caracterizadas por microtrombosis y una hiperactivación de las plaquetas. Estos efectos pueden ser directos inherentes a la expresión anormal de la proteína espiga en el endotelio o mediados por la respuesta inmunitaria inducida por la proteína espiga o ambos mecanismos o ambos mecanismos.
- La respuesta inmunitaria específica contra la proteína espiga persistirá mientras haya células en los tejidos y órganos que la produzcan. Cuanto más tiempo esté presente la proteína espiga, más tiempo durará la inflamación mediada por el sistema inmunitario, lo que resultará en un daño crónico de los tejidos y órganos que contienen células productoras de la proteína espiga codificada por las vacunas mRNA.
- La administración de dosis de refuerzo de las vacunas mRNA inducirá respuestas inmunitarias más fuertes, rápidas y prolongadas, así como una mayor expresión de la proteína espiga en las células, lo que resultará en un mayor riesgo de destrucción y daño a los tejidos y ó
COVID-19 agudo: los cimientos que sustentan el Long COVID-19
Las células endoteliales desempeñan un papel vital en la homeostasis vascular y la hemostasia, incluida la regulación del tono vascular, el flujo sanguíneo, la fibrinólisis y la agregación plaquetaria [32-35]. La COVID-19 aguda parece ser principalmente una enfermedad del endotelio vascular que provoca una vasculitis trombótica microcirculatoria [33,34,36–43]. Las proteínas espiga del SARS-CoV-2 permiten que el virus se una a las células objetivo a través de la unión a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), seguida de la replicación viral intracelular [42,44,45]. El ACE2 está presente en la lengua, la mucosa nasal y los pulmones como puerta de entrada inicial, y también se encuentra en la vasculatura en las células endoteliales. Esto brinda al SARS-CoV-2 una amplia oportunidad de propagarse fácilmente por todo el cuerpo, incluso a través de la barrera hematoencefálica [33,34,37,42,46–48].
La entrada del SARS-CoV-2 en las células endoteliales reduce la expresión de ACE2, lo que conduce a un ambiente proinflamatorio y protrombótico [34,49–51]. La lesión endotelial puede ser el resultado de una infección directa por el SARS-CoV-2, lo que provoca apoptosis y endotelitis en las células endoteliales, así como a respuestas Inmuno-inflamatorias sistémicas posteriores [33,34,37,39,49,51,52].
Las proteínas de espiga cambian la estructura del fibrinógeno beta y gamma, el complemento 3 y la protrombina, lo que da como resultado el desarrollo de coágulos de sangre que son más grandes y más difíciles de descomponer. Las proteínas de espiga pueden desencadenar la formación de coágulos en la sangre incluso sin trombina ni plaquetas.La proteína espiga por sí sola puede causar daño neuronal [53], desestabilizar la hemostasia microvascular [54], inducir trombosis [55], activar (de forma irreversible) las plaquetas [56–58] y alterar la función endotelial [43,59], con algunos efectos que no dependen de ACE2 [60] o posiblemente estén relacionados con anticuerpos anti-espiga [61]. La disfunción endotelial resulta en una alteración del tono vascular y un estado protrombótico [32,34,35,37,43,49].
El examen post-mortem de pacientes graves con COVID-19 ha revelado la presencia de una coagulopatía generalizada, con microtrombos alveolo-capilares nueve veces más frecuentes que en la influenza A [62]. Además, Pretorius et al. [40] encontraron una carga significativa de microcoágulos en pacientes agudos con COVID-19, independientemente de la gravedad de la enfermedad, en comparación con pacientes con diabetes tipo 2 y controles sanos. Estos microcoágulos, de naturaleza amiloide, sentaron las bases para las secuelas crónicas posteriores a la COVID-19.
Se sabe que los trombos se desarrollan a partir de la inflamación, en parte debido a la hiperactivación plaquetaria [63]. La COVID-19 es una enfermedad altamente inflamatoria, con el potencial de desencadenar tormentas de citoquinas [64]. De hecho, la COVID-19 activa las plaquetas y el sistema del complemento, lo que causa disfunción endotelial [43,65]. El medio proinflamatorio resultante puede llevar a una condición conocida como inmunotrombosis, que afecta especialmente a la microvasculatura [65]. Además, la subunidad S1 de la proteína espiga del SARS-CoV-2 puede interactuar directamente con las plaquetas y la fibrina, lo que causa la formación de microcoágulos [36,56,66–68].
Específicamente, la subunidad S1 produce cambios estructurales en la fibrina (gen) β y γ, el complemento 3 y la protrombina, lo que da como resultado la formación de extensos microcoágulos anómalos [36,58,67–70]. Estos microcoágulos parecen alterar patológicamente el flujo sanguíneo en los microcapilares sistémicos [36,71–73], incluyendo el cerebro [48], el corazón [73–75], los pulmones [46,73,76] y los riñones [73].
Los microcoágulos inducidos por la proteína espiga son resistentes a la fibrinólisis, lo que crea la posibilidad de obtener resultados falsos negativos en las pruebas de disolución del coágulo (como el dímero D) [77] y hace que los microcoágulos persistan y sean primordiales en la patogénesis del Long COVID y del VSIVT [36,69,78].
Existen varios mecanismos propuestos que ofrecen explicaciones válidas para el Long COVID. En muchos pacientes, es posible que varias de estas patologías coexistan e interactúen entre sí. Entre las ideas sugeridas se incluyen el síndrome de activación de mastocitos (MCAS), la neuroinflamación, la reactivación viral, la persistencia del SARS-CoV-2 y/o de la proteína espiga, la autoinmunidad y la disbiosis intestinal [9,79].
Sin embargo, cada vez se reconoce más una patología relacionada con los microcoágulos, la hiperactivación plaquetaria y la disfunción endotelial [36,40,43,80–82]. En este sentido, nuestra perspectiva es que el Long COVID y el VSITV son principalmente (aunque no exclusivamente) una forma de vasculitis trombótica.
Los microcoágulos en pacientes con Long COVID fueron descritos por primera vez por Pretorius et al. [82], quienes encontraron una persistente presencia de microcoágulos resistentes a la fibrinólisis en la sangre, acompañados de hiperactivación plaquetaria y una alteración desregulada de la hemostasia. Estos microcoágulos eran visibles macroscópicamente como un sedimento en muestras de plasma pobre en plaquetas después de la centrifugación (no se observó en los controles sanos o en pacientes con diabetes tipo 2), y los niveles eran comparables a los encontrados en pacientes con COVID-19 aguda [82].
La obstrucción de los capilares
Normalmente, los capilares humanos tienen un diámetro de 5 a 10 μm, lo que permite que los glóbulos rojos (~8 μm de diámetro) circulen en fila india debido a su estructura flexible [83]. Sin embargo, los microcoágulos presentes en pacientes con Long COVID tienen un diámetro de 5 a 200 μm, lo que significa que pueden obstruir los capilares [82,83]. Esto puede provocar lesiones por isquemia y reperfusión a nivel microvascular [83], lo que explica la exacerbación de los síntomas después del esfuerzo físico (PESE), que afecta al 75-89 % de los pacientes. El PESE es un criterio diagnóstico para la encefalomielitis miálgica, que se puede demostrar objetivamente mediante pruebas de esfuerzo cardiopulmonar realizadas en días consecutivos [1,83–87], y la recuperación posterior es prolongada [88].
La obstrucción de la microvasculatura también explica otros síntomas del Long COVID, como el dolor torácico, que puede ser causado por la isquemia de la microvasculatura [89]. Se ha encontrado evidencia de obstrucción capilar en varios estudios de la microvasculatura de diferentes órganos en pacientes con Long COVID, lo que proporciona evidencia de cambios vasculares sistémicos [89–95]. Estos cambios microvasculares incluyen una reducción en la densidad vascular sublingual comparable a la observada en casos graves de COVID-19 aguda [93], así como una reducción de la densidad vascular retiniana [94,95], presencia de trombos de fibrina obstruyendo los capilares en la piel [92] y pérdida de capilares musculares [90,91]. Se han encontrado biomarcadores de remodelación microvascular inducida por hipoxia tisular, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en pacientes con Long COVID, probablemente como compensación por la oclusión capilar [96-98]. Sin embargo, cualquier vaso nuevo que se forme también será susceptible de oclusión. Se ha observado una angiogénesis compensatoria similar en múltiples órganos de pacientes agudos graves con COVID-19 [99]. Estos hallazgos son compatibles con la oclusión capilar por microcoágulos.
Similares datos se han observado en estudios de histopatología en pacientes que sufrían de VSITV, sobretodo la vasculitis microscópica y la microtrombosis en diferentes tejidos y órganos.De hecho, un trabajo reciente reporta el estudio postmorten de 325 pacientes que fallecieron después de la administración de las vacunas basadas en mRNA.Encontraron que 53% de las muertes por VSITV afectaron el sistema cardiovascular,el 17% el sistema hematológico,8% el sistema respiratorio y 7% tenían afección de múltiples órganos sistemas. Tres o más sistemas estaban afectados en 21 casos.Un total de 240 muertes fueron adjudicadas directamente a la vacunación con vacunas basadas en mRNA (103).
La presencia de una coagulopatía en pacientes con Long COVID va más allá de los síntomas «típicos» y se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, como la cardiopatía isquémica y el infarto de miocardio después de la infección aguda por COVID-19 [100–102]. Aunque este riesgo disminuye con el tiempo, aún persisten procesos coagulopáticos en algunas personas, lo que sugiere que esta condición está en curso. Se han encontrado microcoágulos incluso más de 23 meses después de la infección por SARS-CoV-2 [82,103-109].
Además, se ha observado un aumento sostenido de la subunidad S1 de la proteína espiga trombogénica circulante en pacientes con Long COVID en comparación con aquellos que se han recuperado de la infección por COVID-19 [67,110–112], lo que puede explicar el riesgo continuo de trombosis en algunos casos. El análisis de los microcoágulos inducidos por COVID-19 también ha revelado la presencia de proteína espiga (pero no del SARS-CoV-2 completo) y marcadores inflamatorios dentro de los coágulos [58,66,113]. Por lo tanto, la disolución del coágulo puede perpetuar la formación de coágulos y la activación plaquetaria mediante la liberación de la proteína espiga atrapada y las proteínas inflamatorias, lo que crea un círculo vicioso [113,114]. La retención/secuestro de proteínas inflamatorias también puede ayudar a explicar por qué muchos pacientes con Long COVID y VSITV pueden presentar resultados de pruebas de laboratorio «normales».La retención/secuestro de proteínas inflamatorias también puede ayudar a explicar por qué muchos pacientes con COVID prolongado y VSITV pueden presentar resultados de pruebas de laboratorio «normales». La prueba más común involucra proteínas C reactivas, que se elevan durante la inflamación y pueden sugerir la formación de coágulos de sangre. La investigación de Pretorius encontró que los microcoágulos insolubles formados en la COVID prolongada tienden a atrapar marcadores inflamatorios como las proteínas C reactivas. Dado que estos marcadores ya no se disuelven en el plasma, cuando los médicos toman una muestra de la solución de plasma, los resultados regresan a la normalidad. Otra prueba estándar para detectar coágulos de sangre verifica los niveles de dímero D. Sin embargo, los dímeros D solo se liberan cuando los coágulos de sangre comienzan a descomponerse. Como resultado, los pacientes que tienen coágulos de sangre pero aún no los han descompuesto pueden arrojar resultados normales en las pruebas.
Activación plaquetaria y endotelitis
La hiperactivación plaquetaria y la endotelitis son características importantes que acompañan a los microcoágulos en Long COVID y VSITV [43]. Los marcadores de daño endotelial en Long COVID se correlacionan con una mayor carga de síntomas y una menor tolerancia al ejercicio [103,105,107,109,115–121], mientras que las plaquetas hiperactivadas amplifican y mantienen la endotelitis [116], lo que contribuye al desarrollo y mantenimiento de Long COVID [82,104,108,122,123]. Además, los pacientes con Long COVID que experimentan déficits cognitivos más pronunciados muestran niveles más altos de hipoperfusión cerebral [124] y neuroinflamación [125], con marcadores inflamatorios plasmáticos consistentes con endotelitis [118,126,127]. Dado que la disfunción endotelial es un precursor de la aterosclerosis, las complicaciones de la COVID-19 podrían manifestarse en las próximas décadas [128].
La oclusión capilar causada por los microcoágulos y la endotelitis pueden llevar a una extracción sistémica deficiente de oxígeno [43,129–133]. Los pacientes con Long COVID tienen niveles más altos de lactato en sangre en reposo y durante el ejercicio, lo que indica un umbral anaeróbico más bajo [130]. La reducción en el consumo máximo de oxígeno (VO2 máx) en pacientes con Long COVID se debe a una limitación periférica en el suministro de oxígeno debido a la extracción deficiente de oxígeno a nivel capilar [130-133], en lugar de un desacondicionamiento físico [134]. De hecho, se ha observado que la extracción deficiente de oxígeno está asociada con la intolerancia al ejercicio en pacientes con Long COVID, junto con marcadores plasmáticos que indican endotelitis [133].
Estos hallazgos se respaldan radiológicamente con imágenes de resonancia magnética utilizando xenón 129, que demuestran una alteración en la transferencia de gases pulmonares en pacientes con Long COVID, atribuida a los microcoágulos, y que se correlaciona con una menor tolerancia al ejercicio y una mayor desaturación de oxígeno después del esfuerzo físico [136,137]. Las exploraciones de ventilación/perfusión y la tomografía computarizada (CT) con emisión de fotón único después de la COVID-19 son preferibles para evaluar la trombosis capilar y los defectos de perfusión, ya que la angiografía pulmonar por TC convencional puede subestimar estos problemas [138], incluso en casos pediátricos [139,140].
Estos hallazgos en conjunto, respaldan la existencia de microcoágulos y pueden ayudar a explicar la amplia variedad de síntomas en Long COVID debido a la hipoxia tisular multiorgánica [129,131–133,136].
Co-patologías
Más allá del problema central de la hipoxia tisular resultante de una vasculitis trombótica, existen otras consecuencias de la inflamación endotelial persistente. Los pacientes con Long COVID tienen un riesgo significativamente elevado (HR > 80) de disautonomía [79], y algunos síntomas, como la taquicardia postural, pueden explicarse parcialmente por la coagulopatía, particularmente al principio de la progresión de la enfermedad [80]. El sistema nervioso autónomo inerva las paredes de los vasos sanguíneos para regular el tono vascular [32]. Las fibras simpáticas y parasimpáticas inervan la capa muscular de los vasos, mientras que solo las fibras parasimpáticas inervan la capa endotelial, lo que hace que las fibras parasimpáticas sean más susceptibles a las consecuencias de la inflamación endotelial [32]. La isquemia nerviosa ha sido propuesta como etiología [9]. La disautonomía resultante, donde predomina la función simpática, que se encuentra en un rango de moderado a severo en dos tercios de los pacientes con Long COVID , es independiente de la gravedad inicial de la infección [32,141] y está asociada con la intolerancia al ejercicio [142].
Una consecuencia importante de la disautonomía posterior a la COVID-19 es el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) [143]. La etiología de POTS es multifactorial, pero la enfermedad endotelial [144], las plaquetas hiperactivas [145,146], la hipoxia tisular [147], la tromboinflamación [146] y la activación simpática aumentada [144,147–149] han sido todas implicadas. El POTS provoca un flujo sanguíneo cerebral y una oxigenación anómalos [150,151] en consonancia con las consecuencias orgánicas diana de la vasculitis trombótica en Long COVID y contribuye a una variedad de síntomas comunes de Long COVID (p. ej., fatiga, temblores, mareos) [152]. La activación simpática predominante produce síntomas que comúnmente se pueden diagnosticar erróneamente como ansiedad [153-155]. La regulación a la baja de ACE2 y la hipoxia tisular pueden reducir la síntesis de serotonina [156,157], mientras que las plaquetas hiperactivas (que almacenan serotonina) pueden causar el agotamiento de la serotonina [113]. Por lo tanto, la ansiedad y depresión presente en algunos pacientes puede ser una consecuencia de la coagulopatía y la disautonomía [158].
Se han observado más casos de POTS después de la infección por SARS-CoV-2 y la vacunación ( menos frecuente) [143,159]. Cada vez se reconoce más (ver arriba, cimientos de VSITV ) que los síntomas, diagnósticos y fisiopatología de Long COVID también pueden desencadenarse después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en algunos pacientes [7,8,10,11] en los que se ha implicado la persistencia de la proteína espiga [7–9]. Con las mismas enfermedades que ocurren después de la vacunación y la infección, aquí sugerimos que la persistencia de la proteína espiga (en lugar del virus completo) puede conducir a la patología del Long COVID, POTS y VSITV. Dado que se ha demostrado que la proteína espiga por sí sola induce microcoágulos in vitro [36] y que algunos de los vacunados con una vacuna basada en mRNA desarrollan una vasculitis trombótica similar al de Long COVID-19 , creemos que esto ofrece una visión crucial de la etiología de Long COVID-19 y VSITV. Apoyando esto, y en línea con la evidencia presentada anteriormente para Long COVID, se informaron varios casos de oclusión vascular retiniana posterior a la vacuna COVID-19 (resumida en [160]), atribuida al síndrome de Susac (una endoteliopatía autoinmune) y microtrombos, con vínculos potenciales con el síndrome de hiperviscosidad.
Es cierto que el síndrome de activación de mastocitos (MCAS) parece desempeñar un papel importante tanto en Long COVID como en el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS). Los mastocitos, que se encuentran en la vasculatura, están implicados en la inflamación, la hemostasia y la activación de las células endoteliales. Su desgranulación puede contribuir a los resultados inmunológicos y trombóticos en la COVID-19. A su vez, la activación plaquetaria y la isquemia-reperfusión pueden estimular la desgranulación de los mastocitos. Varios mediadores de los mastocitos, como la heparina, la triptasa y el VEGF, están directamente implicados en la coagulopatía.
Por lo tanto, MCAS puede ser una consecuencia directa de la persistencia de la coagulopatía, incluso si la activación se inició a través de la exposición a la proteína espiga. La persistencia de la proteína espiga puede ser un desencadenante crónico de MCAS. Si bien el MCAS parece ser una co-patología en algunos pacientes con Long COVID, abordar la coagulopatía podría tener un doble beneficio al reducir la activación inapropiada y dañina de los mastocitos, así como mitigar la trombogénesis.
La evidencia actual sugiere que tanto Long COVID como VSITV son en su mayoría una coagulopatía y vasculopatía que causa síntomas multisistémicos debido a la hipoxia tisular sistémica. La similitud clínica con otras enfermedades coagulopáticas, como el síndrome antifosfolípido, también respalda esta idea.
Así pues, es probable que Long COVID(NSITV) y VSITV sean, en muchos casos, una vasculitis trombótica inducida por la proteína Spike (VSITV). Por lo tanto, se propone el uso de los términos NSITV y VSITV para describir estos trastornos, ya que son más descriptivos del mecanismo propuesto y la patología primaria. Esto ayuda a enfocar la atención en intervenciones terapéuticas tempranas para prevenir complicaciones crónicas y también distingue estas condiciones de otras patologías que pueden predominar en algunos pacientes.
Es importante destacar que esta propuesta está respaldada por la evidencia actual, pero la investigación sobre Long COVID( NSITV) y VSITV sigue en curso, y se necesitan más estudios para comprender completamente su fisiopatología y desarrollar enfoques terapéuticos efectivos.
Tratamientos potenciales
Los esfuerzos terapéuticos para Long COVID hasta la fecha se han centrado predominantemente en la rehabilitación y la terapia psicológica [169], tal vez debido a la impresión de que los pacientes con Long COVID se están recuperando de COVID-19 agudo en lugar de sufrir una patología continua. Teniendo en cuenta dicha patología, estos tratamientos pueden ser perjudiciales, debido al PESE [1,87,170]. De hecho, la rehabilitación es en gran medida ineficaz para mejorar los síntomas de Long COVID [169]. Sostenemos que los pacientes con Long COVID (aquellos con NSITV) no estarán listos para rehabilitarse hasta que la enfermedad subyacente y sus complicaciones hayan sido tratadas de manera efectiva.
Los objetivos de tratamiento para NSITV y VSITV son microcoágulos, plaquetas hiperactivas y endotelitis. Se propone que el tratamiento de esta coagulopatía inflamatoria multifacética con un solo fármaco será insuficiente y se requerirá una combinación de fármacos anticoagulantes,antiinflamatorios esteroideos y antiplaquetarios para lograr resultados sinérgicos y superiores [81,114,156], y se recomienda una intervención temprana [43,114,156].
Anticoagulantes
En casos agudos de COVID-19, se han hipotetizado y logrado resultados favorables cuando se aborda la coagulopatía [38,171,172], y el NICE recomienda anticoagulantes en determinadas circunstancias [173]. En una serie de casos de pacientes con Long COVID , el tratamiento temprano con apixaban 5 mg B.I.D. (con aspirina, clopidogrel y un inhibidor de la bomba de protones) durante ≥ 1 mes resultó en una resolución sintomática en 24/24 pacientes [81]. La mejoría sintomática también se correlacionó con una reducción de microcoágulos y plaquetas hiperactivas. Otra serie de casos (n = 91) de tratamiento anticoagulante/antiplaquetario mostró que entre el 74 % y el 87 % de los pacientes informaron una mejoría en nueve síntomas clave y una reducción concurrente de los microcoágulos, pero un incremento en la hemorragia gastrointestinal [80].
Dado que los microcoágulos de Long COVID son resistentes a la fibrinólisis [36,69,78], el dabigatrán puede ser superior, ya que aumenta la susceptibilidad del coágulo a la fibrinólisis más que otros anticoagulantes [174,175]. La heparina inhibe la unión de la proteína espiga ACE2, lo que significa que tiene propiedades antivirales y anticoagulantes [60,176–178]. La heparina se ha utilizado para tratar eficazmente patologías como los defectos de perfusión relacionados con la COVID prolongada [139], así como los microcoágulos en el contexto de la embolia pulmonar [179]. Además, las pacientes obstétricas (n = 291) con Long COVID que recibieron enoxaparina antes del parto hasta las seis semanas posteriores al parto informaron síntomas continuos de COVID largo con menos frecuencia que las que no lo recibieron [180].
Antiplaquetarios
Los objetivos del tratamiento con antiplaquetarios son las plaquetas hiperactivas y la endotelitis. La evidencia emergente sugiere un papel único para los inhibidores de P2Y12 (p. ej., ticagrelor, clopidogrel) que atenúan la interacción entre las plaquetas y las células endoteliales y, por lo tanto, reducen la activación plaquetaria, la endotelitis y la formación de coágulos con más potencia que la aspirina [58,116]. En pacientes hospitalizados con COVID-19 agudo, se han encontrado resultados favorables (p. ej., menor mortalidad) con medicamentos antiplaquetarios, observándose una mayor supervivencia con el tratamiento antiplaquetario doble, sin mayor riesgo de hemorragia [181,182]. Otros han encontrado una perfusión mejorada con tirofibán, junto con aspirina, clopidogrel y anticoagulantes en dosis profilácticas [183]. En un ensayo controlado aleatorizado, los pacientes hospitalizados que recibieron aspirina tuvieron tasas similares de mortalidad a los 28 días (frente a la atención estándar), pero una estancia hospitalaria ligeramente más corta y una mayor proporción de pacientes dados de alta vivos dentro de los 28 días [184].
En términos de Long COVID , las pacientes obstétricas que tomaban 325 mg/d de aspirina informaron de una mejoría sintomática en comparación con las que no lo hacían [180]. En una serie de casos de 24 pacientes con Long COVID, se demostró que la aspirina reduce las plaquetas hiperactivas como agente único, pero requirió la adición de apixaban y clopidogrel para reducir los microcoágulos [81]. Se informaron hallazgos similares en una serie de casos más grande (n = 91), que mostró una activación plaquetaria reducida después de la anticoagulación con antiplaquetarios duales [80]. Teniendo en cuenta la evidencia emergente de reacciones a la vacuna similares a Long COVID, observamos que la aspirina se ha explorado previamente como un método para reducir la endotelitis aguda inducida por la vacuna [185].
Un medicamento que se debe considerar es la Rapamicina o Everolimus ,un inhibidor de mTORC1 que tiene excelente efectos antiinflamatorios en las células endoteliales además de su efecto inmunosupresor que ha dado resultados muy buenos en las vasculitis de Takayasu, rechazos de transplante renal, enfermedad de huesped contra injerto y su uso en stents de coronarias para prevenir la proliferación endotelial y de miocitos de la capa media arterial.
Es la opinión del autor, que el tratamiento más razonable para NSITV severo y VSITV severa/grave tomando en cuenta la importancia de la vasculitis trombótica en su patogenia, esté conformado por: anti-inflamatorio esteroideo (Deflazacort dosis de 15 a 30 mg /dia, prednisolona 10-20 mg x día), anticoagulante (Apixaban 5-10 mg x dia, Dabigatran 110-150 mg x día, ), antiplaquetarios (Clopidrogel 75 mg BID x día, Ticagrelor 60-90 mg x día) y Rapamicina 1 mg BID x dia ó Everolimus 10 mg x día. En los casos de NSITV y VSITV leves a moderados se debe considerar el uso de dosis bajas de anti-inflamatorio esteroideo, anticoagulantes, antiplaquetarios y en los casos en que no se obtenga mejoría, considerar el uso de Rapamicina o Everolimus.
Aquellos pacientes con NSITV y VSIVT con síntomas de ansiedad y depresión ,se puedan beneficiar del antidepresivo Sertralina; este medicamento tiene también propiedades protectoras antiplaquetarias y endoteliales adicionales (188-193).Además, la sertralina se une a la subunidad S1 de la proteína espiga bloqueando su interacción con ACE2 [187], lo que puede ser importante considerando la creciente evidencia de persistencia de la proteína espiga en NSITV y VSITV.
Conclusión
Un creciente cuerpo de evidencia respalda que NSITV y VSITV es principalmente una enfermedad inmunocoagulopática y endotelial iniciada por la expresión de SPIKE en las células posterior a la infección o al uso de vacunas basadas en plataformas de mRNA. Proponemos el uso del término NSITV y VSITV, ya que describe la fisiopatología de las presentaciones posteriores a la COVID-19 y posteriores a la vacunación, y ayuda a centrar la atención en la intervención terapéutica temprana dirigida a los microcoágulos, las plaquetas hiperactivas y la endotelitis. Esta coagulopatía multifacética requiere polifarmacia sinérgica para lograr la resolución sintomática. La tromboelastografía se puede utilizar para mitigar el riesgo de hemorrágia. Nuestra perspectiva no niega la necesidad de encontrar y tratar otras patologías comunes en Long COVID y VSITV, pero destaca cómo la vasculitis trombótica puede causar, exacerbar e interactuar con otras patologías. La investigación futura debe investigar la eficacia de la anticoagulación agresiva , el tratamiento antiplaquetario (particularmente temprano) y el uso de Rapamicina/Everolimus, después de la infección por COVID-19 (o secuelas similares posteriores a la vacuna mRNA) para tratar NSITV y VSITV.
Figura 1
Representación esquemática de nuestra perspectiva de que NSITV y VSITV es principalmente una vasculitis trombótica inducida por la proteína SPIKE. Proponemos que en las personas que se recuperan de una COVID aguda, la proteína espiga se elimina, mientras que en aquellos que contraen un Long COVID , hay una persistencia de la expresión celular de la proteína espiga (que puede incluir el virión persistente del SARS-CoV-2) o la expresión prolongada de Spike codificado en las vacunas mRNA. Tanto la proteína Spike como la inflamación y respuesta inmune resultante inducen microcoágulos,endotelitis y plaquetas hiperactivadas (además de activar mastocitos), lo que desencadena una cascada de coagulación desinhibida. En respuesta, los mastocitos se activan, lo que también puede contribuir a la continuación de la coagulopatía y la inflamación. Si bien en muchos pacientes se necesita la polifarmacia para abordar la(s) copatología(s) (no todas se describen en este documento), es esencial centrarse en la coagulopatía y la vasculitis (endotelitis) para mitigar los riesgos trombóticos y ayudar a mitigar otras cascadas inmunogénicas.
REFENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
| 1 | Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, et al. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. eClinicalMedicine. 2021; 38: 101019. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101019 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 2 | World Health Organization. Post COVID-19 condition (Long COVID). 2022. |
| 3 | Chen C, Haupert SR, Zimmermann L, Shi X, Fritsche LG, Mukherjee B. Global Prevalence of Post-Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Condition or Long COVID: A Meta-Analysis and Systematic Review. J Infect Dis. 2022; 226: 1593-607. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac136 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 4 | Wulf Hanson S, Abbafati C, Aerts JG, et al. A global systematic analysis of the occurrence, severity, and recovery pattern of long CO VID in 2020 and 2021. Public and Global Health. 2022. |
| 5 | Bliddal S, Banasik K, Pedersen OB, et al. Acute and persistent symptoms in nonhospitalized PCR-confirmed COVID-19 patients. Sci Rep. 2021; 11: 13153. https://doi.org/10.1038/s41598-021-92045-x [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 6 | Huang C, Huang L, Wang Y, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. The Lancet. 2021; 397: 220-32. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32656-8 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 7 | Patterson BK, Francisco EB, Yogendra R, et al. SARS-CoV-2 S1 Protein Persistence in SARS-CoV-2 Negative Post-Vaccination Individuals with Long COVID/PASC-Like Symptoms. 2022. In Review |
| 8 | Schieffer E, Schieffer B. The rationale for the treatment of long-Covid symptoms – A cardiologist’s view. Front Cardiovasc Med. 2022; 9: 992686. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.992686 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 9 | Turner S, Khan MA, Putrino D, Woodcock A, Kell DB, Pretorius E. Long COVID: pathophysiological factors and abnormalities of coagulation. Trends Endocrinol Metab. 2023. https://doi.org/10.1016/j.tem.2023.03.002 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 10 | Deans K, Millar E, Carroll HA. Letter to the Editor RE: The neurological safety of covid-19 vaccines. BMJ. 2022. [Europe PMC Abstract] |
| 11 | Scholkmann F, May C-A. COVID-19, post-acute COVID-19 syndrome (PACS, “long COVID”) and post-COVID-19 vaccination syndrome (PCVS, “post-COVIDvac-syndrome”): Similarities and differences. Pathol-Res Pract. 2023; 246: 154497. https://doi.org/10.1016/j.prp.2023.154497 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 12 | Alkodaymi MS, Omrani OA, Fawzy NA, et al. Prevalence of post-acute COVID-19 syndrome symptoms at different follow-up periods: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2022; 28: 657-66. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2022.01.014 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 13 | O’Mahoney LL, Routen A, Gillies C, et al. The prevalence and long-term health effects of Long Covid among hospitalised and non-hospitalised populations: a systematic review and meta-analysis. eClinicalMedicine. 2023; 55: 101762. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101762 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 14 | Twomey R, DeMars J, Franklin K, Culos-Reed SN, Weatherald J, Wrightson JG. Chronic Fatigue and Postexertional Malaise in People Living With Long COVID: An Observational Study. Phys Ther. 2022; 102: pzac005. https://doi.org/10.1093/ptj/pzac005 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 15 | Kenny G, McCann K, O’Brien C, et al. Identification of Distinct Long COVID Clinical Phenotypes Through Cluster Analysis of Self-Reported Symptoms. Open Forum Infect Dis. 2022; 9: ofac060. https://doi.org/10.1093/ofid/ofac060 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 16 | Mehandru S, Merad M. Pathological sequelae of long-haul COVID. Nat Immunol. 2022; 23: 194-202. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01104-y [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 17 | Zhang H, Zang C, Xu Z, et al. Data-driven identification of post-acute SARS-CoV-2 infection subphenotypes. Nat Med. 2023; 29: 226-35. https://doi.org/10.1038/s41591-022-02116-3 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 18 | Hastie CE, Lowe DJ, McAuley A, et al. Outcomes among confirmed cases and a matched comparison group in the Long-COVID in Scotland study. Nat Commun. 2022; 13: 5663. https://doi.org/10.1038/s41467-022-33415-5 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 19 | Taquet M, Dercon Q, Luciano S, Geddes JR, Husain M, Harrison PJ. Incidence, cooccurrence, and evolution of long-COVID features: A 6-month retrospective cohort study of 273,618 survivors of COVID-19. PLOS Med. 2021; 18: e1003773. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003773 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 20 | Jeffrey K, Woolford L, Maini R, et al. Identifying Long Covid Using Electronic Health Records: A National Observational Cohort Study in Scotland. 2023. |
| 21 | Office of National Statistics. Prevalence of ongoing symptoms following coronavirus (COVID-19) infection in the UK. 2023. |
| 22 | QOF Database. Scotland; 2016. |
| 23 | Tran V-T, Porcher R, Pane I, Ravaud P. Course of post COVID-19 disease symptoms over time in the ComPaRe long COVID prospective e-cohort. Nat Commun. 2022; 13: 1812. https://doi.org/10.1038/s41467-022-29513-z [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 24 | Whitaker M, Elliott J, Chadeau-Hyam M, et al. Persistent COVID-19 symptoms in a community study of 606,434 people in England. Nat Commun. 2022; 13: 1957. https://doi.org/10.1038/s41467-022-29521-z [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 25 | Economist Impact. Understanding the future economic consequences of the COVI-19 pandemic. 2023. |
| 26 | Ayoubkhani D, Bermingham C, Pouwels KB, et al. Trajectory of long covid symptoms after covid-19 vaccination: community based cohort study. BMJ. 2022: e069676. https://doi.org/10.1136/bmj-2021-069676 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 27 | Bowe B, Xie Y, Al-Aly Z. Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection. Nat Med. 2022; 28: 2398-405. https://doi.org/10.1038/s41591-022-02051-3 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 28 | Al-Aly Z, Bowe B, Xie Y. Long COVID after breakthrough SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2022; 28: 1461-7. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01840-0 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 29 | Gurdasani D, Drury J, Greenhalgh T, et al. Mass infection is not an option: we must do more to protect our young. The Lancet. 2021; 398: 297-8. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01589-0 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 30 | Lazarus JV, Romero D, Kopka CJ, et al. A multinational Delphi consensus to end the COVID-19 public health threat. Nature. 2022; 611: 332-45. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05398-2 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 31 | ONS. Coronavirus (COVID-19) vaccination and self-reported long COVID in the UK: 25 October 2021. 2021. |
| 32 | Amiya E, Watanabe M, Komuro I. The Relationship between Vascular Function and the Autonomic Nervous System. Ann Vasc Dis. 2014; 7: 109-19. https://doi.org/10.3400/avd.ra.14-00048 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 33 | Nägele MP, Haubner B, Tanner FC, Ruschitzka F, Flammer AJ. Endothelial dysfunction in COVID-19: Current findings and therapeutic implications. Atherosclerosis. 2020; 314: 58-62. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.014 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 34 | Perico L, Benigni A, Casiraghi F, Ng LFP, Renia L, Remuzzi G. Immunity, endothelial injury and complement-induced coagulopathy in COVID-19. Nat Rev Nephrol. 2021; 17: 46-64. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00357-4 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 35 | Yau JW, Teoh H, Verma S. Endothelial cell control of thrombosis. BMC Cardiovasc Disord. 2015; 15: 130. https://doi.org/10.1186/s12872-015-0124-z [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 36 | Grobbelaar LM, Venter C, Vlok M, et al. SARS-CoV-2 spike protein S1 induces fibrin(ogen) resistant to fibrinolysis: implications for microclot formation in COVID-19. Biosci Rep. 2021; 41: BSR20210611. https://doi.org/10.1042/BSR20210611 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 37 | Huertas A, Montani D, Savale L, et al. Endothelial cell dysfunction: a major player in SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? Eur Respir J. 2020; 56: 2001634. https://doi.org/10.1183/13993003.01634-2020 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 38 | Laubscher GJ, Lourens PJ, Venter C, Kell DB, Pretorius E. TEG®, Microclot and Platelet Mapping for Guiding Early Management of Severe COVID-19 Coagulopathy. J Clin Med. 2021; 10: 5381. https://doi.org/10.3390/jcm10225381 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 39 | Libby P, Lüscher T. COVID-19 is, in the end, an endothelial disease. Eur Heart J. 2020; 41: 3038-44. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa623 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 40 | Pretorius E, Venter C, Laubscher GJ, Lourens PJ, Steenkamp J, Kell DB. Prevalence of readily detected amyloid blood clots in ‘unclotted’ Type 2 Diabetes Mellitus and COVID-19 plasma: a preliminary report. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19: 193. https://doi.org/10.1186/s12933-020-01165-7 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 41 | Venter C, Bezuidenhout JA, Laubscher GJ, et al. Erythrocyte, Platelet, Serum Ferritin, and P-Selectin Pathophysiology Implicated in Severe Hypercoagulation and Vascular Complications in COVID-19. Int J Mol Sci. 2020; 21: 8234. https://doi.org/10.3390/ijms21218234 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 42 | Zhang J, Tecson KM, McCullough PA. Endothelial dysfunction contributes to COVID-19-associated vascular inflammation and coagulopathy. Rev Cardiovasc Med. 2020; 21: 315. [Europe PMC Abstract] |
| 43 | Wu X, Xiang M, Jing H, Wang C, Novakovic VA, Shi J. Damage to endothelial barriers and its contribution to long COVID. Angiogenesis. 2023: 1-18. https://doi.org/10.1007/s10456-023-09878-5 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 44 | Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020; 181: 271-280, e8. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 45 | Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H. Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022; 23: 3-20. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00418-x [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 46 | Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, et al. Postmortem examination of COVID-19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings in lungs and other organs suggesting vascular dysfunction. Histopathology. 2020; 77: 198-209. https://doi.org/10.1111/his.14134 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 47 | Stein SR, Ramelli SC, Grazioli A, et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature. 2022; 612: 758-63. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05542-y [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 48 | Wenzel J, Lampe J, Müller-Fielitz H, et al. The SARS-CoV-2 main protease Mpro causes microvascular brain pathology by cleaving NEMO in brain endothelial cells. Nat Neurosci. 2021; 24: 1522-33. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00926-1 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 49 | Roberts KA, Colley L, Agbaedeng TA, Ellison-Hughes GM, Ross MD. Vascular Manifestations of COVID-19-Thromboembolism and Microvascular Dysfunction. Front Cardiovasc Med. 2020; 7: 598-400. https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.598400 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 50 | Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur J Intern Med. 2020; 76: 14-20. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.04.037 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 51 | Xu S, Ilyas I, Weng J. Endothelial dysfunction in COVID-19: an overview of evidence, biomarkers, mechanisms and potential therapies. Acta Pharmacol Sin. 2022. https://doi.org/10.1038/s41401-022-00998-0 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 52 | Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The Lancet. 2020; 395: 1417-8. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 53 | Rong Z, Mai H, Kapoor S, et al. SARS-CoV-2 Spike Protein Accumulation in the Skull-Meninges-Brain Axis: Potential Implications for Long-Term Neurological Complications in post-COVID-19. 2023: 2023.04.04.535604. |
| 54 | Panigrahi S, Goswami T, Ferrari B, et al. SARS-CoV-2 Spike Protein Destabilizes Microvascular Homeostasis. Microbiol Spectr. 2021; 9: e00735-21. https://doi.org/10.1128/Spectrum.00735-21 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 55 | Zheng Y, Zhao J, Li J, et al. SARS-CoV-2 spike protein causes blood coagulation and thrombosis by competitive binding to heparan sulfate. Int J Biol Macromol. 2021; 193: 1124-9. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.10.112 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 56 | Perico L, Morigi M, Galbusera M, et al. SARS-CoV-2 Spike Protein 1 Activates Microvascular Endothelial Cells and Complement System Leading to Platelet Aggregation. Front Immunol. 2022; 13: 827146. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.827146 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 57 | Kuhn CC, Basnet N, Bodakuntla S, et al. Direct Cryo-ET observation of platelet deformation induced by SARS-CoV-2 spike protein. Nat Commun. 2023; 14: 620. https://doi.org/10.1038/s41467-023-36279-5 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 58 | Zhang S, Liu Y, Wang X, et al. SARS-CoV-2 binds platelet ACE2 to enhance thrombosis in COVID-19. J Hematol OncolJ Hematol Oncol. 2020; 13: 120. https://doi.org/10.1186/s13045-020-00954-7 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 59 | Lei Y, Zhang J, Schiavon CR, et al. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circ Res. 2021; 128: 1323-6. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 60 | Partridge LJ, Urwin L, Nicklin MJH, James DC, Green LR, Monk PN. ACE2-Independent Interaction of SARS-CoV-2 Spike Protein with Human Epithelial Cells Is Inhibited by Unfractionated Heparin. Cells. 2021; 10: 1419. https://doi.org/10.3390/cells10061419 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 61 | Jevtic SD, Nazy I. The COVID Complex: A Review of Platelet Activation and Immune Complexes in COVID-19. Front Immunol. 2022; 13. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.807934 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 62 | Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383: 120-8. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 63 | Scherlinger M, Richez C, Tsokos GC, Boilard E, Blanco P. The role of platelets in immune-mediated inflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2023: 1-16. https://doi.org/10.1038/s41577-023-00834-4 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 64 | Montazersaheb S, Hosseiniyan Khatibi SM, Hejazi MS, et al. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virol J. 2022; 19: 92. https://doi.org/10.1186/s12985-022-01814-1 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 65 | Loo J, Spittle DA, Newnham M. COVID-19, immunothrombosis and venous thromboembolism: biological mechanisms. Thorax. 2021; 76: 412-20. [Europe PMC Abstract] |
| 66 | De Michele M, d’Amati G, Leopizzi M, et al. Evidence of SARS-CoV-2 spike protein on retrieved thrombi from COVID-1 9 patients. J Hematol OncolJ Hematol Oncol. 2022; 15: 108. https://doi.org/10.1186/s13045-022-01329-w [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 67 | Nyström S, Hammarström P. Amyloidogenesis of SARS-CoV-2 Spike Protein. J Am Chem Soc. 2022; 144: 8945-50. https://doi.org/10.1021/jacs.2c03925 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 68 | Ryu JK, Sozmen EG, Dixit K, et al. SARS-CoV-2 spike protein induces abnormal inflammatory blood clots neutralized by fibrin immunotherapy. Immunology. 2021. |
| 69 | Moiseiwitsch N, Zwennes N, Szlam F, Sniecinski R, Brown A. COVID-19 patient fibrinogen produces dense clots with altered polymerization kinetics, partially explained by increased sialic acid. J Thromb Haemost. 2022; 20: 2909-20. https://doi.org/10.1111/jth.15882 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 70 | Whyte CS, Simpson M, Morrow GB, et al. The suboptimal fibrinolytic response in COVID-19 is dictated by high PAI-1. J Thromb Haemost. 2022; 20: 2394-406. https://doi.org/10.1111/jth.15806 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 71 | Fujimura Y, Holland LZ. COVID-19 microthrombosis: unusually large VWF multimers are a platform for activation of the alternative complement pathway under cytokine storm. Int J Hematol. 2022; 115: 457-69. https://doi.org/10.1007/s12185-022-03324-w [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 72 | Gu SX, Tyagi T, Jain K, et al. Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation. Nat Rev Cardiol. 2021; 18: 194-209. https://doi.org/10.1038/s41569-020-00469-1 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 73 | Hanley B, Naresh KN, Roufosse C, et al. Histopathological findings and viral tropism in UK patients with severe fatal COVID-19: a post-mortem study. Lancet Microbe. 2020; 1: e245-53. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30115-4 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 74 | Marfella R, Paolisso P, Sardu C, et al. SARS-COV-2 colonizes coronary thrombus and impairs heart microcirculation bed in asymptomatic SARS-CoV-2 positive subjects with acute myocardial infarction. Crit Care. 2021; 25: 217. https://doi.org/10.1186/s13054-021-03643-0 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 75 | Pellegrini D, Kawakami R, Guagliumi G, et al. Microthrombi as a Major Cause of Cardiac Injury in COVID-19: A Pathologic Study. Circulation. 2021; 143: 1031-42. [Europe PMC Abstract] |
| 76 | Dolby HW, Potey P, Wilder-Smith AB, et al. Histological Evidence of Pulmonary Microthrombosis and Vasculitis in Life-Threatening Respiratory Virus Diseases. Open Forum Infect Dis. 2021; 8: ofaa640. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa640 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 77 | Logothetis CN, Weppelmann TA, Jordan A, et al. D-Dimer Testing for the Exclusion of Pulmonary Embolism Among Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Netw Open. 2021; 4: e2128802. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.28802 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 78 | Hartmann J, Ergang A, Mason D, Dias JD. The Role of TEG Analysis in Patients with COVID-19-Associated Coagulopathy: A Systematic Review. Diagnostics. 2021; 11: 172. https://doi.org/10.3390/diagnostics11020172 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 79 | Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol. 2023. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 80 | Laubscher GJ, Khan MA, Venter C, Pretorius JH, Kell DB, Pretorius E. Treatment of Long COVID symptoms with triple anticoagulant therapy. 2023. In Review |
| 81 | Pretorius E, Chantelle Venter, Gert Jacobus Laubscher, et al. Combined triple treatment of fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/ Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) can resolve their persistent symptoms. 2021. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01579-5 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 82 | Pretorius E, Vlok M, Venter C, et al. Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20: 172. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01359-7 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 83 | Kell DB, Pretorius E. The potential role of ischaemia-reperfusion injury in chronic, relapsing diseases such as rheumatoid arthritis, Long COVID, and ME/CFS: evidence, mechanisms, and therapeutic implications. Biochem J. 2022; 479: 1653-708. https://doi.org/10.1042/BCJ20220154 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 84 | IOM. IOM 2015 Diagnostic Criteria | Diagnosis | Healthcare Providers | Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) | CDC. 2021. |
| 85 | Lim E-J, Kang E-B, Jang E-S, Son C-G. The Prospects of the Two-Day Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) in ME/CFS Patients: A Meta-Analysis. J Clin Med. 2020; 9: 4040. https://doi.org/10.3390/jcm9124040 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 86 | NICE. Myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) /chronic fatigue syndrome: Diagnosis and management. 2021. |
| 87 | Wright J, Astill S, Sivan M. The Relationship between Physical Activity and Long COVID: A Cross-Sectional Study. Int J Environ Res Public Health. 2022; 19: 5093. https://doi.org/10.3390/ijerph19095093 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 88 | Moore GE, Keller BA, Stevens J, et al. Recovery from Exercise in Persons with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Medicina (Mex). 2023; 59: 571. https://doi.org/10.3390/medicina59030571 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 89 | Vallejo Camazón N, Teis A, Martínez Membrive MJ, Llibre C, Bayés-Genís A, Mateu L. Long COVID-19 and microvascular disease-related angina. Rev Esp Cardiol Engl Ed. 2022; 75: 444-6. https://doi.org/10.1016/j.rec.2021.10.010 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 90 | Aschman T, Wyler E, Baum O, et al. Post-COVID syndrome is associated with capillary alterations, macrophage infiltration and distinct transcriptomic signatures in skeletal muscles. 2023: 2023.02.15.23285584. |
| 91 | Hejbøl EK, Harbo T, Agergaard J, et al. Myopathy as a cause of fatigue in long-term POST-COVID-19 symptoms: Evidence of skeletal muscle histopathology. Eur J Neurol. 2022; 29: 2832-41. https://doi.org/10.1111/ene.15435 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 92 | Nirenberg MS, Requena L, Santonja C, Smith GT, McClain SA. Histopathology of persistent long COVID toe: A case report. J Cutan Pathol. 2022; 49: 791-4. https://doi.org/10.1111/cup.14240 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 93 | Osiaevi I, Schulze A, Evers G, et al. Persistent capillary rarefication in long COVID syndrome. Angiogenesis. 2022. https://doi.org/10.1007/s10456-022-09850-9 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 94 | Schlick S, Lucio M, Wallukat G, et al. Post-COVID-19 Syndrome: Retinal Microcirculation as a Potential Marker for Chronic Fatigue. Int J Mol Sci. 2022; 23: 13683. https://doi.org/10.3390/ijms232213683 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 95 | Szewczykowski C, Mardin C, Lucio M, et al. Long COVID: Association of Functional Autoantibodies against G-Protein-Coupled Receptors with an Impaired Retinal Microcirculation. Int J Mol Sci. 2022; 23: 7209. https://doi.org/10.3390/ijms23137209 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 96 | Iosef C, Knauer M, Nicholson M, et al. Plasma Proteome of Long-covid Patients Indicates Hypoxia-mediated Vasculo-proliferative Disease With Impact on Brain and Heart Function. 2023. |
| 97 | Patel MA, Knauer MJ, Nicholson M, et al. Elevated vascular transformation blood biomarkers in Long-COVID indicate angiogenesis as a key pathophysiological mechanism. Mol Med. 2022; 28: 122. https://doi.org/10.1186/s10020-022-00548-8 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 98 | Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature. 1992; 359: 843-5. [Europe PMC Abstract] |
| 99 | Ackermann M, Mentzer SJ, Kolb M, Jonigk D. Inflammation and intussusceptive angiogenesis in COVID-19: everything in and out of flow. Eur Respir J. 2020; 56: 2003147. https://doi.org/10.1183/13993003.03147-2020 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 100 | Knight R, Walker V, Ip S, et al. Association of COVID-19 With Major Arterial and Venous Thrombotic Diseases: A Population-Wide Cohort Study of 48 Million Adults in England and Wales. Circulation. 2022; 146: 892-906. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060785 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 101 | Ramadan MS, Bertolino L, Zampino R, et al. Cardiac sequelae after coronavirus disease 2019 recovery: a systematic review. Clin Microbiol Infect. 2021; 27: 1250-61. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2021.06.015 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 102 | Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med. 2022; 28: 583-90. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01689-3 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 103 | Hulscher,N.,et.al.A systématiciens revient of auto psy fin dînas in de&this after covid vaccination.ZENODO.July 6,2023. |
| 104 | Constantinescu-Bercu A, Kessler A, de Groot R, et al. Analysis of thrombogenicity under flow reveals new insights into the prothrombotic state of patients with post-COVID syndrome. J Thromb Haemost. 2023; 21: 94-100. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2022.10.013 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 105 | Fogarty H, Townsend L, Morrin H, et al. Persistent endotheliopathy in the pathogenesis of long COVID syndrome. J Thromb Haemost. 2021; 19: 2546-53. https://doi.org/10.1111/jth.15490 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 106 | López Castro J. Post-COVID-19 Syndrome (PC19S): Chronic Reactive Endotheliitis and Disseminated Vascular Disease. Acta Médica Port. 2020; 33: 859. [Europe PMC Abstract] |
| 107 | Prasannan N, Heightman M, Hillman T, et al. Impaired exercise capacity in post-COVID-19 syndrome: the role of VWF-ADAMTS13 axis. Blood Adv. 2022; 6: 4041-8. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021006944 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 108 | Pretorius E, Venter C, Laubscher GJ, et al. Prevalence of symptoms, comorbidities, fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/ Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC). 2022. In Review |
| 109 | von Meijenfeldt FA, Havervall S, Adelmeijer J, et al. Sustained prothrombotic changes in COVID-19 patients 4 months after hospital discharge. Blood Adv. 2021; 5: 756-9. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003968 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 110 | Craddock V, Mahajan A, Krishnamachary B, Spikes L, Chalise P, Dhillon N. Persistent Circulation of Soluble/EV-Linked Spike Protein and Viral RNA in Individuals with Post-Acute Sequelae of COVID-19. SSRN Electron J. 2022. |
| 111 | Klein J, Wood J, Jaycox J, et al. Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling. Infectious Diseases (except HIV/AIDS). 2022. |
| 112 | Swank Z, Senussi Y, Manickas-Hill Z, et al. Persistent Circulating Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Spike Is Associated With Post-acute Coronavirus Disease 2019 Sequelae. Clin Infect Dis. 2022: ciac722. https://doi.org/10.1093/cid/ciac722 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 113 | Kruger A, Vlok M, Turner S, et al. Proteomics of fibrin amyloid microclots in long COVID/post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) shows many entrapped pro-inflammatory molecules that may also contribute to a failed fibrinolytic system. Cardiovasc Diabetol. 2022; 21: 190. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01623-4 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 114 | Wang C, Yu C, Jing H, et al. Long COVID: The Nature of Thrombotic Sequelae Determines the Necessity of Early Anticoagulation. Front Cell Infect Microbiol. 2022; 12: 861703. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.861703 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 115 | Ambrosino P, Calcaterra I, Molino A, et al. Persistent Endothelial Dysfunction in PostAcute COVID-19 Syndrome: A Case-Control Study. Biomedicines. 2021; 9: 957. https://doi.org/10.3390/biomedicines9080957 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 116 | Barrett TJ, Cornwell M, Myndzar K, et al. Platelets amplify endotheliopathy in COVID-19. Sci Adv. 2021; 7: eabh2434. https://doi.org/10.1126/sciadv.abh2434 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 117 | Charfeddine S, Ibn Hadj Amor H, Jdidi J, et al. Long COVID 19 Syndrome: Is It Related to Microcirculation and Endothelial Dysfunction? Insights From TUN-EndCOV Study. Front Cardiovasc Med. 2021; 8: 745-758. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.745758 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 118 | Chioh FW, Fong S-W, Young BE, et al. Convalescent COVID-19 patients are susceptible to endothelial dysfunction due to persistent immune activation. eLife. 2021; 10: e64909. https://doi.org/10.7554/eLife.64909 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 119 | Haffke M, Freitag H, Rudolf G, et al. Endothelial dysfunction and altered endothelial biomarkers in patients with post-COVID-19 syndrome and chronic fatigue syndrome (ME/CFS). J Transl Med. 2022; 20: 138. https://doi.org/10.1186/s12967-022-03346-2 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 120 | Sollini M, Ciccarelli M, Cecconi M, et al. Vasculitis changes in COVID-19 survivors with persistent symptoms: an [18F]FDG-PET/CT study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021; 48: 1460-6. https://doi.org/10.1007/s00259-020-05084-3 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 121 | Turner S, Naidoo CA, Usher TJ, et al. Increased levels of inflammatory molecules in blood of Long COVID patients point to thrombotic endotheliitis. Infectious Diseases (except HIV/AIDS). 2022. |
| 122 | Kell DB, Laubscher GJ, Pretorius E. A central role for amyloid fibrin microclots in long COVID/PASC: origins and therapeutic implications. Biochem J. 2022; 479: 537-59. https://doi.org/10.1042/BCJ20220016 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 123 | Tarasev M, Mota S, Gao X, et al. Possible Role of P-selectin Adhesion in Long-COVID: A Comparative Analysis of a Long-COVID Case Versus an Asymptomatic Post-COVID Case. Infectious Diseases (except HIV/AIDS). 2022. |
| 124 | Ajčević M, Iscra K, Furlanis G, et al. Cerebral hypoperfusion in post-COVID-19 cognitively impaired subjects revealed by arterial spin labeling MRI. Sci Rep. 2023; 13: 5808. https://doi.org/10.1038/s41598-023-32275-3 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 125 | de Paula JJ, Paiva RERP, Souza-Silva NG, et al. Selective visuoconstructional impairment following mild COVID-19 with inflammatory and neuroimaging correlation findings. Mol Psychiatry. 2023; 28: 553-63. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01632-5 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 126 | Fei L, Santarelli G, D’Anna G, et al. Can SSRI/SNRI antidepressants decrease the “cytokine storm” in the course of COVID-19 pneumonia? Panminerva Med. 2021. [Europe PMC Abstract] |
| 127 | Mazza MG, Palladini M, De Lorenzo R, et al. Persistent psychopathology and neurocognitive impairment in COVID-19 survivors: Effect of inflammatory biomarkers at three-month follow-up. Brain Behav Immun. 2021; 94: 138-47. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.02.021 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 128 | Sitia S, Tomasoni L, Atzeni F, et al. From endothelial dysfunction to atherosclerosis. Autoimmun Rev. 2010; 9: 830-4. [Europe PMC Abstract] |
| 129 | Baratto C, Caravita S, Faini A, et al. Impact of COVID-19 on exercise pathophysiology: a combined cardiopulmonary and echocardiographic exercise study. J Appl Physiol. 2021; 130: 1470-8. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00710.2020 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 130 | de Boer E, Petrache I, Goldstein NM, et al. Decreased Fatty Acid Oxidation and Altered Lactate Production during Exercise in Patients with Post-acute COVID-19 Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2022; 205: 126-9. https://doi.org/10.1164/rccm.202108-1903LE [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 131 | Heerdt PM, Shelley B, Singh I. Impaired systemic oxygen extraction long after mild COVID-19: potential perioperative implications. Br J Anaesth. 2022; 128: e246-9. https://doi.org/10.1016/j.bja.2021.12.036 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 132 | Singh I, Joseph P, Heerdt PM, et al. Persistent Exertional Intolerance After COVID-19. Chest. 2022; 161: 54-63. https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.08.010 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 133 | Singh I, Leitner BP, Wang Y, et al. Proteomic profiling demonstrates inflammatory and endotheliopathy signatures associated with impaired cardiopulmonary exercise hemodynamic profile in Post Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC) syndrome. Pulm Circ. 2023; 13: e12220. https://doi.org/10.1002/pul2.12220 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 134 | Schwendinger F, Knaier R, Radtke T, Schmidt-Trucksäss A. Low Cardiorespiratory Fitness Post-COVID-19: A Narrative Review. Sports Med. 2023; 53: 51-74. https://doi.org/10.1007/s40279-022-01751-7 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 135 | Norweg A, Yao L, Barbuto S, et al. Exercise intolerance associated with impaired oxygen extraction in patients with long COVID. Respir Physiol Neurobiol. 2023; 313: 104062. https://doi.org/10.1016/j.resp.2023.104062 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 136 | Grist JT, Collier GJ, Walters H, et al. Lung Abnormalities Detected with Hyperpolarized 129 Xe MRI in Patients with Long COVID. Radiology. 2022; 305: 709-17. https://doi.org/10.1148/radiol.220069 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 137 | Kooner HK, McIntosh MJ, Matheson AM, et al. 129 Xe MRI ventilation defects in ever-hospitalised and never-hospitalised people with post-acute COVID-19 syndrome. BMJ Open Respir Res. 2022; 9: e001235. https://doi.org/10.1136/bmjresp-2022-001235 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 138 | Dhawan RT, Gopalan D, Howard L, et al. Beyond the clot: perfusion imaging of the pulmonary vasculature after COVID-19. Lancet Respir Med. 2021; 9: 107-16. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30407-0 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 139 | Buonsenso D, Di Giuda D, Sigfrid L, et al. Evidence of lung perfusion defects and ongoing inflammation in an adolescent with post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. Lancet Child Adolesc Health. 2021; 5: 677-80. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00196-6 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 140 | Heiss R, Tan L, Schmidt S, et al. Pulmonary Dysfunction after Pediatric COVID-19. Radiology. 2022: 221250. https://doi.org/10.1148/radiol.221250 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 141 | Larsen NW, Stiles LE, Shaik R, et al. Characterization of autonomic symptom burden in long COVID: A global survey of 2,314 adults. Front Neurol. 2022; 13. https://doi.org/10.3389/fneur.2022.1012668 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 142 | Ladlow P, O’Sullivan O, Houston A, et al. Dysautonomia following COVID-19 is not associated with subjective limitations or symptoms but is associated with objective functional limitations. Heart Rhythm. 2022; 19: 613-20. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2021.12.005 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 143 | Kwan AC, Ebinger JE, Wei J, et al. Apparent risks of postural orthostatic tachycardia syndrome diagnoses after COVID-19 vaccination and SARS-Cov-2 Infection. Nat Cardiovasc Res. 2022; 1: 1187-94. |
| 144 | Chopoorian AH, Wahba A, Celedonio J, et al. Impaired Endothelial Function in Patients With Postural Tachycardia Syndrome. Hypertension. 2021; 77: 1001-9. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16238 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 145 | Gunning WT, Kramer PM, Cichocki JA, Karabin BL, Khuder SA, Grubb BP. Platelet Storage Pool Deficiency and Elevated Inflammatory Biomarkers Are Prevalent in Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome. Cells. 2022; 11: 774. https://doi.org/10.3390/cells11050774 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 146 | Johansson M, Yan H, Welinder C, et al. Plasma proteomic profiling in postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) reveals new disease pathways. Sci Rep. 2022; 12: 20051. https://doi.org/10.1038/s41598-022-24729-x [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 147 | Jammoul M, Naddour J, Madi A, et al. Investigating the possible mechanisms of autonomic dysfunction post-COVID-19. Auton Neurosci. 2023; 245: 103071. https://doi.org/10.1016/j.autneu.2022.103071 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 148 | Benarroch EE. Postural Tachycardia Syndrome: A Heterogeneous and Multifactorial Disorder. Mayo Clin Proc. 2012; 87: 1214-25. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2012.08.013 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 149 | Lambert E, Eikelis N, Esler M, et al. Altered Sympathetic Nervous Reactivity and Norepinephrine Transporter Expression in Patients With Postural Tachycardia Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2008; 1: 103-9. [Europe PMC Abstract] |
| 150 | van Campen C (Linda) MC, Visser FC. Long-Haul COVID Patients: Prevalence of POTS Are Reduced but Cerebral Blood Flow Abnormalities Remain Abnormal with Longer Disease Duration. Healthcare. 2022; 10: 2105. https://doi.org/10.3390/healthcare10102105 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 151 | Kharraziha I, Holm H, Bachus E, et al. Cerebral Oximetry in Syncope and Syndromes of Orthostatic Intolerance. Front Cardiovasc Med. 2019; 6: 171. https://doi.org/10.3389/fcvm.2019.00171 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 152 | Kavi L. Postural tachycardia syndrome and long COVID: an update. Br J Gen Pract. 2022; 72: 8-9. https://doi.org/10.3399/bjgp22X718037 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 153 | Arnold AC, Ng J, Raj SR. Postural tachycardia syndrome-Diagnosis, physiology, and prognosis. Auton Neurosci. 2018; 215: 3-11. https://doi.org/10.1016/j.autneu.2018.02.005 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 154 | Fedorowski A. Postural orthostatic tachycardia syndrome: clinical presentation, aetiology and management. J Intern Med. 2019; 285: 352-66. [Europe PMC Abstract] |
| 155 | Kesserwani H. Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome Misdiagnosed as Anxiety: A Case Report with a Review of Therapy and Pathophysiology. Cureus. 2020. https://doi.org/10.7759/cureus.10881 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 156 | Østergaard L. SARS CoV-2 related microvascular damage and symptoms during and after COVID-19: Consequences of capillary transit-time changes, tissue hypoxia and inflammation. Physiol Rep. 2021; 9. https://doi.org/10.14814/phy2.14726 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 157 | Sen A. Does serotonin deficiency lead to anosmia, ageusia, dysfunctional chemesthesis and increased severity of illness in COVID-19? Med Hypotheses. 2021; 153: 110627. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2021.110627 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 158 | Hsueh B, Chen R, Jo Y, et al. Cardiogenic control of affective behavioural state. Nature. 2023; 615: 292-9. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05748-8 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 159 | Safavi F, Gustafson L, Walitt B, et al. Neuropathic symptoms with SARS-CoV-2 vaccination. Neurology. 2022. |
| 160 | Finsterer J. Retinal artery/vein occlusion complicating SARS-CoV-2 vaccinations. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2022; 31: 106617. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106617 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 161 | Arun S, Storan A, Myers B. Mast cell activation syndrome and the link with long COVID. Br J Hosp Med. 2022; 83: 1-10. [Europe PMC Abstract] |
| 162 | Kunder CA, St John AL, Abraham SN. Mast cell modulation of the vascular and lymphatic endothelium. Blood. 2011; 118: 5383-93. https://doi.org/10.1182/blood-2011-07-358432 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 163 | Huang AL, Bosco JJ, Peter K. Mast Cell. Circ Res. 2017; 121: 899-901. [Europe PMC Abstract] |
| 164 | Motta Junior J da S, Miggiolaro AFR dos S, Nagashima S, et al. Mast Cells in Alveolar Septa of COVID-19 Patients: A Pathogenic Pathway That May Link Interstitial Edema to Immunothrombosis. Front Immunol. 2020; 11. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.574862 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 165 | Karhausen J, Choi HW, Maddipati KR, et al. Platelets trigger perivascular mast cell degranulation to cause inflammatory responses and tissue injury. Sci Adv. 2020; 6: eaay6314. https://doi.org/10.1126/sciadv.aay6314 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 166 | Guilarte M, Sala-Cunill A, Luengo O, Labrador-Horrillo M, Cardona V. The Mast Cell, Contact, and Coagulation System Connection in Anaphylaxis. Front Immunol. 2017; 8: 846. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00846 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 167 | Shaik-Dasthagirisaheb YB, Varvara G, Murmura G, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF), mast cells and inflammation. Int J Immunopathol Pharmacol. 2013; 26: 327-35. [Europe PMC Abstract] |
| 168 | Liu S, Suzuki Y, Takemasa E, Watanabe R, Mogi M. Mast cells promote viral entry of SARS-CoV-2 via formation of chymase/spike protein complex. Eur J Pharmacol. 2022; 930: 175169. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.175169 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 169 | Van Wambeke E, Bezler C, Kasprowicz A-M, Charles A-L, Andres E, Geny B. Two-Years Follow-Up of Symptoms and Return to Work in Complex Post-COVID-19 Patients. J Clin Med. 2023; 12: 741. https://doi.org/10.3390/jcm12030741 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 170 | Society of Occupational Medicine. Long COVID and Return to Work-What Works? 2022. |
| 171 | Hranjec T, Estreicher M, Rogers Bradley, et al. Integral Use of Thromboelastography With Platelet Mapping to Guide Appropriate Treatment, Avoid Complications, and Improve Survival of Patients With Coronavirus Disease 2019-Related Coagulopathy. Crit Care Explor. 2020; 2: e0287. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000000000287 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 172 | Matli K, Farah R, Maalouf M, Chamoun N, Costanian C, Ghanem G. Role of combining anticoagulant and antiplatelet agents in COVID-19 treatment: a rapid review. Open Heart. 2021; 8: e001628. https://doi.org/10.1136/openhrt-2021-001628 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 173 | NICE. COVID-19 rapid guideline: Managing COVID-19. 2023. |
| 174 | Ammollo CT, Semeraro F, Incampo F, Semeraro N, Colucci M. Dabigatran enhances clot susceptibility to fibrinolysis by mechanisms dependent on and independent of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. J Thromb Haemost JTH. 2010; 8: 790-8. [Europe PMC Abstract] |
| 175 | Semeraro F, Incampo F, Ammollo CT, et al. Dabigatran but not rivaroxaban or apixaban treatment decreases fibrinolytic resistance in patients with atrial fibrillation. Thromb Res. 2016; 138: 22-9. [Europe PMC Abstract] |
| 176 | Gupta Y, Maciorowski D, Zak SE, et al. Heparin: A simplistic repurposing to prevent SARS-CoV-2 transmission in light of its in-vitro nanomolar efficacy. Int J Biol Macromol. 2021; 183: 203-12. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.04.148 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 177 | Mycroft-West CJ, Su D, Pagani I, et al. Heparin Inhibits Cellular Invasion by SARS-CoV-2: Structural Dependence of the Interaction of the Spike S1 Receptor-Binding Domain with Heparin. Thromb Haemost. 2020; 120: 1700-15. https://doi.org/10.1055/s-0040-1721319 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 178 | Tandon R, Sharp JS, Zhang F, et al. Effective Inhibition of SARS-CoV-2 Entry by Heparin and Enoxaparin Derivatives. J Virol. 2021; 95: e01987-20. https://doi.org/10.1128/JVI.01987-20 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 179 | Baker SR, Halliday G, Ząbczyk M, et al. Plasma from patients with pulmonary embolism show aggregates that reduce after anticoagulation. Commun Med. 2023; 3: 1-5. https://doi.org/10.1038/s43856-023-00242-8 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 180 | Martingano D, Santana E, Mehta P, et al. Effect of Respiratory and Anticoagulation Medications on Long Covid in the Postpartum Period. Am J Obstet Gynecol. 2023; 228: S125-6. |
| 181 | Chow JH, Rahnavard A, Gomberg-Maitland M, et al. Association of Early Aspirin Use With In-Hospital Mortality in Patients With Moderate COVID-19. JAMA Netw Open. 2022; 5: e223890. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.3890 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 182 | Santoro F, Nuñez-Gil IJ, Vitale E, et al. Antiplatelet therapy and outcome in COVID-19: the Health Outcome Predictive Evaluation Registry. Heart. 2022; 108: 130-6. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2021-319552 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 183 | Viecca M, Radovanovic D, Forleo GB, Santus P. Enhanced platelet inhibition treatment improves hypoxemia in patients with severe Covid-19 and hypercoagulability. A case control, proof of concept study. Pharmacol Res. 2020; 158: 104950. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104950 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 184 | RECOVERY Collaborative Group. Aspirin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet. 2022. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01825-0 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 185 | Kharbanda RK, Walton B, Allen M, et al. Prevention of Inflammation-Induced Endothelial Dysfunction. Circulation. 2002; 105: 2600-4. [Europe PMC Abstract] |
| 186 | Köhler CA, Freitas TH, Stubbs B, et al. Peripheral Alterations in Cytokine and Chemokine Levels After Antidepressant Drug Treatment for Major Depressive Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis. Mol Neurobiol. 2018; 55: 4195-206. [Europe PMC Abstract] |
| 187 | Chen Y, Wu Y, Chen S, et al. Sertraline Is an Effective SARS-CoV-2 Entry Inhibitor Targeting the Spike Protein. J Virol. 2022; 96: e0124522. https://doi.org/10.1128/jvi.01245-22 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 188 | Schlienger RG, Meier CR. Effect of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors on Platelet Activation. Am J Cardiovasc Drugs. 2003; 3: 149-62. [Europe PMC Abstract] |
| 189 | Serebruany VL, Glassman AH, Malinin AI, et al. Platelet/Endothelial Biomarkers in Depressed Patients Treated With the Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Sertraline After Acute Coronary Events. Circulation. 2003; 108: 939-44. [Europe PMC Abstract] |
| 190 | Arishi NA, Althomali NM, Dighriri IM, et al. An Overview of Fluvoxamine and its Use in SARS-CoV-2 Treatment. Cureus. 2023; 15: e34158. https://doi.org/10.7759/cureus.34158 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 191 | Sukhatme VP, Reiersen AM, Vayttaden SJ, Sukhatme VV. Fluvoxamine: A Review of Its Mechanism of Action and Its Role in COVID-19. Front Pharmacol. 2021; 12. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.652688 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 192 | Fenton C, Lee A. Antidepressants with anti-inflammatory properties may be useful in long COVID depression. Drugs Ther Perspect. 2023; 39: 65-70. https://doi.org/10.1007/s40267-022-00975-x [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 193 | Mazza MG, Zanardi R, Palladini M, Rovere-Querini P, Benedetti F. Rapid response to selective serotonin reuptake inhibitors in post-COVID depression. Eur Neuropsychopharmacol J Eur Coll Neuropsychopharmacol. 2022; 54: 1-6. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2021.09.009 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 194 | Calusic M, Marcec R, Luksa L, et al. Safety and efficacy of fluvoxamine in COVID-19 ICU patients: An open label, prospective cohort trial with matched controls. Br J Clin Pharmacol. 2022; 88: 2065-73. https://doi.org/10.1111/bcp.15126 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 195 | Oskotsky T, Maric I, Tang A, et al. Mortality Risk Among Patients With COVID-19 Prescribed Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. JAMA Netw Open. 2021; 4: e2133090. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.33090 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 196 | Utrero-Rico A, Ruiz-Ruigómez M, Laguna-Goya R, et al. A Short Corticosteroid Course Reduces Symptoms and Immunological Alterations Underlying Long-COVID. Biomedicines. 2021; 9: 1540. https://doi.org/10.3390/biomedicines9111540 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 197 | Kooner HK, McIntosh MJ, Matheson AM, et al. 129Xe MRI ventilation defects in ever-hospitalised and never-hospitalised people with post-acute COVID-19 syndrome. BMJ Open Respir Res. 2022; 9: e001235. |
| 198 | Turner S, Laubscher GJ, Khan MA, Kell DB, Pretorius E. Rapid flow cytometric analysis of fibrin amyloid microclots in Long COVID. 2023. In Review |
| 199 | General Medical Council. Prescribing unlicensed medicines. 2021. |
| 200 | Scalco AZ, Rondon MU, Trombetta IC, et al. Muscle sympathetic nervous activity in depressed patients before and after treatment with sertraline. J Hypertens. 2009; 27: 2429. [Europe PMC Abstract] |
| 201 | Sidhu B, Obiechina N, Rattu N, Mitra S. Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS). Case Rep. 2013; 2013: bcr2013201244. https://doi.org/10.1136/bcr-2013-201244 [Europe PMC Full Text] [Europe PMC Abstract] |
| 202 | Grobbelaar LM, Kruger A, Venter C, et al. Relative Hypercoagulopathy of the SARS-CoV-2 Beta and Delta Variants when Compared to the Less Severe Omicron Variants Is Related to TEG Parameters, the Extent of Fibrin Amyloid Microclots, and the Severity of Clinical Illness. Semin Thromb Hemost. 2022; 48: 858-68. [Europe PMC Abstract] |