Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
La deficiencia de hierro es común entre los pacientes con insuficiencia cardíaca y ocurre en 40 a 50% de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y hasta en 80% de los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda.
Las características intrínsecamente relacionadas con la insuficiencia cardíaca, como la inflamación, la activación neurohormonal, el uso de medicamentos antiplaquetarios, la congestión y la enfermedad renal crónica, se asocian con el desarrollo de deficiencia de hierro(1).
Estudios observacionales han demostrado una asociación negativa entre la deficiencia de hierro y el estado funcional y capacidad de ejercicio, así como un mayor grado de remodelación cardíaca y un mayor riesgo de reingreso por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular con deficiencia de hierro(2).
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La deficiencia de hierro empeora el síndrome de insuficiencia cardíaca al afectar el metabolismo energético en el miocardio y el músculo esquelético, la oxidación- reducción del equilibrio y de la función contráctil(3).
Ensayos controlados aleatorios anteriores demostraron que la suplementación con carboximaltosa férrica intravenosa mejoraba el estado funcional y la capacidad de ejercicio e inducía el remodelado cardíaco inverso en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida(3-5 ).
El ensayo AFFIRM-AHF6 y el ensayo IRONMAN7 evaluó si el hierro intravenoso (carboximaltosa férrica y derisomaltosa férrica, respectivamente) reducía el riesgo de reingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular (criterio de valoración principal) en pacientes sintomáticos con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida o media, con todos pacientes en el ensayo AFFIRM-AHF y algunos en el ensayo IRONMAN que se inscribieron durante una hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Ambos ensayos se vieron afectados por la pandemia de enfermedad por coronavirus de 2019 y mostraron que el hierro intravenoso no difería del placebo con respecto al riesgo de un evento de criterio de valoración primario, pero los análisis de sensibilidad preespecificados mostraron que el hierro intravenoso reducía el riesgo de reingreso por insuficiencia cardíaca( 6,7).
Mentz et al.(8) informan los resultados del ensayo Ferric Carboxymaltose in Heart Failure with Iron Deficiency (HEART-FID)(8 ).En este ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado, 3065 pacientes ambulatorios sintomáticos que tenían insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección reducida ( definido como ≤40%) y deficiencia de hierro fueron asignados, en una proporción de 1:1, a recibir carboximaltosa férrica o placebo, además de la terapia estándar para la insuficiencia cardíaca.
Entre los criterios de inclusión se encontraban la hospitalización por insuficiencia cardíaca en los 12 meses anteriores o un nivel elevado de péptido natriurético.
El criterio de valoración principal de eficacia fue una combinación jerárquica de muerte a los 12 meses, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca a los 12 meses y el cambio en la distancia caminada de 6 minutos desde el inicio hasta los 6 meses, evaluado como el índice de victorias inigualable.
El ensayo fue diseñado y analizado de acuerdo con un protocolo de la Administración de Alimentos y Medicamentos para documentar evidencia sustancial para la aplicación de un nuevo medicamento que se basa en datos de un único ensayo controlado aleatorio. Esta evidencia sustancial se refleja en el uso de un intervalo de confianza más estricto del 99%.
El hierro intravenoso fue seguro, pero la incomparable proporción de victorias (carboximaltosa férrica versus placebo) con respecto al criterio de valoración principal jerárquico fue de 1,10 (intervalo de confianza del 99 %, 0,99 a 1,23), y la diferencia no fue significativa (P = 0,02). El valor de P sugiere algún efecto del tratamiento si se considerara en el contexto de un intervalo de confianza habitual del 95%.
El efecto del tratamiento con carboximaltosa férrica en la distancia de caminata de 6 minutos fue sorprendentemente pequeño en el ensayo HEART-FID, y la falta de una reducción a largo plazo en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca fue inesperada, dados los resultados de AFFIRM-AHF e IRONMAN. ensayos(6,7).
Mentz et al. sugieren que la población de menor riesgo en su ensayo podría ser una de las explicaciones de los menores efectos del tratamiento en el ensayo HEART-FID que en los ensayos AFFIRM-AHF e IRONMAN. Aunque se inscribieron más pacientes en el ensayo HEART-FID que en los ensayos AFFIRM-AHF e IRONMAN, el número de muertes y admisiones hospitalarias por insuficiencia cardíaca fueron menores en el ensayo HEART-FID que en los otros dos ensayos combinados.
Las características de una población de ensayo al inicio del estudio influirán claramente en los efectos absolutos del tratamiento (reducciones absolutas del riesgo), pero normalmente tendrán menos influencia en los efectos relativos del tratamiento (índices de victorias o índices de tasas), lo que hace que la tasa de eventos más baja sea una explicación menos probable de la menor tasa de eventos, efecto relativo del tratamiento observado en este ensayo basado en eventos.
Sin embargo, el número de pacientes con deficiencia verdadera de hierro en el ensayo HEART-FID no está claro y se desconoce si la ausencia de deficiencia verdadera de hierro podría haber influido en el menor efecto relativo observado del tratamiento.
La definición clásica de deficiencia de hierro es un nivel de ferritina inferior a 100 ng por mililitro, o inferior a 300 ng por mililitro con una saturación de transferrina inferior al 20%.
Estudios anteriores han demostrado que los pacientes con insuficiencia cardíaca que cumplen esa definición con un nivel bajo de ferritina sérica pero con una saturación de transferrina superior al 20% no presentan deficiencia de hierro en la tinción de médula ósea y tienen un menor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca(9).
Además, los análisis de ensayos anteriores sugirieron que el hierro intravenoso no tuvo un efecto de tratamiento en pacientes con una saturación de transferrina superior al 20%(10).
En el grupo de carboximaltosa férrica en el ensayo HEART-FID, la saturación de transferrina media (± DE) fue 23,9% ± 11,2 al inicio, lo que difiere claramente de la saturación media de transferrina de 15,2% ± 8,3 al inicio en el ensayo AFFIRM-AHF, la mediana del 15% (rango intercuartil, 11 a 20) al inicio en el ensayo IRONMAN, y la saturación de transferrina al inicio del estudio en otros ensayos de hierro intravenoso(3-5).
Por lo tanto, la saturación de transferrina al inicio del estudio fue relativamente alta en el ensayo HEART-FID, y en ambos grupos del ensayo la saturación de transferrina al año 1 de seguimiento fue casi idéntica a el valor inicial. El análisis de subgrupo de pacientes con un nivel de ferritina inferior a 100 ng por mililitro (Fig. 3 en el artículo de Mentz et al.) es insuficiente para explorar esta interacción porque el subgrupo estaba formado por pacientes con una saturación de transferrina de al menos 20 % y aquellos con una saturación de transferrina inferior al 20%.
Los análisis futuros (preferiblemente un metanálisis de datos de pacientes individuales de todos los ensayos de hierro intravenoso) deberían evaluar la importancia del valor de saturación de transferrina al inicio.
Esto podría ayudar a redefinir la definición de deficiencia de hierro en pacientes con insuficiencia cardíaca y, esperamos, ayudar a los médicos a determinar qué pacientes podrían beneficiarse de la suplementación con hierro intravenoso.
Referencias Bibliográficas
- van der Wal HH, Grote Beverborg N, Dickstein K, et al. Iron deficiency in worsening heart failure is associated with reduced estimated protein intake, fluid retention, inflammation, and antiplatelet use. Eur Heart J 2019;40:3616-3625.
- Martens P, Nijst P, Verbrugge FH, Smeets K, Dupont M, Mullens W. Impact of iron deficiency on exercise capacity and outcome in heart failure with reduced, mid-range and preserved ejection fraction. Acta Cardiol 2018;73:115-123.
- Martens P, Dupont M, Dauw J, et al. The effect of intravenous ferric carboxymaltose on cardiac reverse remodelling following cardiac resynchronization therapy — the IRON-CRT trial. Eur Heart J 2021;42:4905-4914.
- Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436-2448.
- Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015;36:657-668.
- Ponikowski P, Kirwan B-A, Anker SD, et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet 2020;396:1895-1904.
- Kalra PR, Cleland JGF, Petrie MC, et al. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet 2022;400:2199-2209.
- Mentz RJ, Garg J, Rockhold FW, et al. Ferric carboxymaltose in heart failure with iron deficiency. N Engl J Med 2023;389:975-986.
- Grote Beverborg N, Klip IT, Meijers WC, et al. Definition of iron deficiency based on the gold standard of bone marrow iron staining in heart failure patients. Circ Heart Fail 2018;11(2):e004519-e004519.
- Anker SD, Kirwan B-A, van Veldhuisen DJ, et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rates in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis. Eur J Heart Fail 2018;20:125-133.