La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia. Es un trastorno neurodegenerativo de progresión lenta, que comienza con una pérdida leve de memoria y culmina con un deterioro grave de funciones ejecutivas y cognitivas amplias. Las características patológicas de la EA abarcan una variedad de presentaciones clínicas y patologías celulares, incluida la acumulación de β-amiloide, filamentos helicoidales pares (PHF) ovillos neurofibrilares tau, activación de células gliales y pérdida neuronal y sináptica.
Los atlas unicelulares han demostrado ser muy informativos para desentrañar la biología del envejecimiento y la etiología de enfermedades como la COVID-19, al permitir una investigación sistemática de cómo se ven afectados los diferentes tipos de células. Sin embargo, en el caso de la EA, solo se han realizado estudios unicelulares en pequeños grupos de 10 a 21 personas y, por lo tanto, no han capturado el espectro completo de los distintos tipos de patología de la EA, deterioro cognitivo y cognición en etapa terminal observados en la población general de edad avanzada. Se necesitan análisis del cerebro humano envejecido en cohortes imparciales más grandes para capturar esta variabilidad y responder preguntas centrales como: ¿Qué distingue a las personas que envejecen de manera saludable y no muestran signos de deterioro cognitivo de las personas que desarrollan demencia? ? ¿Qué tipos de células son particularmente vulnerables a la carga patológica de la EA y puede su pérdida explicar el deterioro cognitivo? ¿Qué genes y vías son particularmente activos en individuos que mantienen una función cognitiva alta en etapas avanzadas de la vida, a veces a pesar de los altos niveles de patología de la enfermedad de Alzheimer?
Comprender la biología detrás del deterioro cognitivo versus la función cognitiva conservada en etapas avanzadas de la vida es crucial porque puede generar oportunidades para desarrollo terapéutico.
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Mathys, et.al.,(CELL.DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.039) abordaron este desafío investigando los conocimientos adquiridos a partir de un atlas molecular unicelular integral de la corteza prefrontal humana envejecida en 2,3 millones de núcleos aislados de 427 participantes en dos estudios de cohortes longitudinales sobre envejecimiento y demencia (ROSMAP). Aprovecharon los ricos datos clínicos de ROSMAP y las evaluaciones patológicas post mortem detalladas para determinar los correlatos celulares y moleculares de la función cognitiva alta, la demencia y la resiliencia a la patología de la EA. Investigaron las diferencias transcriptómicas asociadas con múltiples medidas de patología de la EA, identificaron alteraciones asociadas a la EA conservadas en los subtipos de neuronas excitadoras y descubrieron un aumento coordinado del complejo de cohesina y la respuesta celular al daño del ADN en neuronas excitadoras y oligodendrocitos.
Al rastrear las diferencias de composición en los subtipos neuronales en todo el espectro de la patología de la EA y el deterioro cognitivo, identificaron subtipos de neuronas inhibidoras selectivamente vulnerables agotadas en la EA, así como dos grupos distintos de neuronas inhibidoras que son más abundantes en individuos con una función cognitiva elevada conservada en etapas avanzadas de la vida y descubrieron un vínculo entre las neuronas inhibidoras y la resiliencia a la patología de la EA. Un estudio reciente llegó a similares conclusiones, donde el rol de las neuronas inhibitorias en las manifestaciones de EA fueron muy aparentes (https://eju.tv/2023/10/las-celulas-cerebrales-vinculadas-a-la-proteccion-contra-la-demencia/).
En el trabajo de Mathys, et.al.,, presentan un atlas transcriptómico de la corteza prefrontal humana envejecida de 427 participantes del estudio ROSMAP con diversos grados de progresión de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y resiliencia a la patología de la EA. Su análisis de los datos de resolución unicelular de esta gran cohorte les permitió anotar la diversidad celular de la PFC humana, identificar alteraciones de la expresión genética asociadas a la patología de la EA compartidas entre los subtipos de neuronas excitadoras y señalar alteraciones en la expresión de los genes implicados en procesos celulares críticos y fundamentales, incluida la señalización sináptica, la organización de la cromatina, el metabolismo de los lípidos, los procesos metabólicos de mRNA y tRNA y la función mitocondrial. El análisis sistemático de los cambios en la expresión del complejo proteico a lo largo de la progresión de la patología de la EA reveló un aumento coordinado del complejo de cohesina y la respuesta celular al daño del ADN en las neuronas excitadoras y en los oligodendrocitos. El gran conjunto de datos permitió identificar genes y vías asociados con un alto rendimiento cognitivo y descubrir factores relacionados con la función cognitiva preservada en presencia de patología de la EA. Al rastrear las diferencias de composición en todo el espectro de la patología de la EA y el deterioro cognitivo, se pudo identificar subtipos de neuronas inhibidoras de la somatostatina selectivamente vulnerables agotadas en la EA, identificar dos grupos distintos de neuronas inhibidoras que eran más abundantes en individuos con una función cognitiva alta conservada en una etapa avanzada de la vida, y descubrir un vínculo entre las neuronas inhibidoras y la resiliencia a la patología de la EA.
El análisis sistemático de la expresión diferencial reveló cambios generalizados en la expresión genética relacionados con diversas medidas de la patología de la EA en muchos tipos de células. Algunos de estos cambios, incluido el aumento de la expresión de genes implicados en la señalización sináptica, pueden representar un intento de las células de restablecer la homeostasis. Otras alteraciones, incluida la expresión disminuida de genes de la cadena de transporte de electrones y genes que codifican proteínas ribosómicas mitocondriales y aminoacil-tRNA sintetasas, pueden contribuir a la disfunción celular en la EA. La expresión reducida del complejo puente del espacio intermembrana mitocondrial podría comprometer la arquitectura de la membrana interna mitocondrial y, en consecuencia, contribuir a la disfunción mitocondrial en la EA.
La mayor expresión del complejo cohesina en la EA fué otro fenómeno observado de forma recurrente en múltiples tipos de células. De acuerdo con un vínculo bien establecido entre el daño del ADN y las enfermedades neurodegenerativas, encontraron que una mayor expresión del complejo de cohesina iba acompañada de una mayor expresión de factores de respuesta al daño del ADN. Especialmente en las neuronas excitadoras, la expresión del complejo cohesina también se correlacionó con la expresión de muchos reguladores de la cromatina, lo que justifica el examen de los cambios en el panorama de la cromatina en la EA También se ha informado que el complejo de cohesina previene la unión de extremos distantes de la doble hebra del ADN, protegiendo así contra reordenamientos cromosómicos. Dileep ,et. al., probó directamente la predicción de que las roturas de doble hebra del ADN (DSB) afectarán tanto a la organización del genoma lineal como a la 3D en la neurodegeneración. De hecho, Dileep ,et ,al. ,descubrieron que las neuronas excitadoras en la EA están enriquecidas para fusiones de genes que indican variaciones estructurales cromosómicas y que los DSB del ADN neuronal conducen a variaciones estructurales cromosómicas en mosaico y alteración del genoma 3D en la neurodegeneración.
Aprovecharon la variabilidad fenotípica entre los participantes del estudio en términos de función cognitiva y deterioro cognitivo para investigar qué caracteriza a los individuos que mantienen una función cognitiva alta en una etapa avanzada de la vida. Identificaron genes asociados positivamente con la función cognitiva global en múltiples subtipos de neuronas excitadoras, incluidos los genes sinápticos CACNG3, PAK1, NPTX2, RPH3A, SVOP y BDNF. Otro gene sináptico asociado positivamente con la función cognitiva global fue el VGF, que está potentemente regulado positivamente por el BDNF y se ha demostrado que reduce la carga de placa amiloide, la activación microglial asociada a la enfermedad y el deterioro de la memoria en un modelo de ratón con EA. Encontraron múltiples genes involucrados en la señalización de FGF, incluidos FGF1 y FGF22, que se asociaron positivamente con la función cognitiva global en múltiples subtipos de neuronas excitadoras. Curiosamente, recientemente se ha demostrado que el líquido cefalorraquídeo de ratones jóvenes restaura la memoria en ratones ancianos a través de Fgf. Queda por investigar si otros miembros de la familia FGF podrían tener poderes rejuvenecedores similares.
La muerte celular es una característica definitoria de los trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer. Los autores estudiaron cómo cambia la composición de los tipos de células a medida que avanza la patología de la EA para identificar tipos de células especialmente vulnerables o resistentes. Identificaron una disminución significativa en la abundancia relativa de neuronas inhibidoras de la somatostatina en individuos con patología de EA alta, de acuerdo con informes anteriores. Yendo más allá del nivel de subclase de neuronas inhibidoras, identificaron un subconjunto de tres subtipos vulnerables de neuronas inhibidoras de la somatostatina con características e identidades transcriptómicamente similares que se agotaron significativamente en EA.
Hay una elevación de 2,5 veces en las neuronas inhibidoras y una red neuronal inhibidora a inhibidora expandida en humanos en comparación con los ratones, lo que resalta la importancia de esta clase de células para la función del cerebro humano. Evaluaron cómo cambia la composición de los tipos de células con la progresión del deterioro cognitivo para identificar tipos de células relacionadas con la función cognitiva en el cerebro humano envejecido. Descubrieron dos grupos distintos de neuronas inhibidoras, incluidos los subtipos vulnerables de SST, que eran más abundantes en la CPF de individuos con una función cognitiva alta conservada en una etapa avanzada de la vida. El segundo grupo de neuronas inhibidoras vinculadas a la función cognitiva se centró en un subtipo RELN positivo de la subclase LAMP. De acuerdo con estos hallazgos, recientemente se ha informado que la pérdida de interneuronas LAMP impulsa la disfunción de la red neuronal en modelos de ratones con EA. Es importante destacar que encontraron que los dos grupos de subtipos de neuronas inhibidoras asociadas con la cognición también eran más abundantes en las PFC de individuos con alta resiliencia cognitiva a la patología de la EA. En resumen, los resultados de Mathys, et.al., resaltan un vínculo entre las neuronas inhibidoras y la función cognitiva preservada en etapas avanzadas de la vida. La importancia de las neuronas inhibidoras en el contexto de una función cognitiva alta preservada está en consonancia con una gran cantidad de literatura que describe un papel crucial de esta clase de células en el control de las oscilaciones cerebrales, que se supone que mejoran el procesamiento de la información. Avances tecnológicos recientes en neurociencia , en particular los métodos no invasivos de estimulación cerebral, ayudarán a dilucidar la función de las neuronas inhibidoras en la preservación de un alto rendimiento cognitivo en etapas avanzadas de la vida.
Este trabajo proporciona un recurso integral para las comunidades médica, científica y farmacéutica que ofrece un retrato detallado molecular y específico del tipo celular de la enfermedad de Alzheimer.