Ronald Palacios Castrillo
Resumen
La terminación de una comida está controlada por circuitos neuronales específicos en el tronco del encéfalo caudal.
Un desafío clave es comprender cómo estos circuitos transforman las señales sensoriales generadas durante la alimentación en un control dinámico del comportamiento.
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El núcleo caudal del tracto solitario (cNTS) es el primer sitio del cerebro donde se detectan e integran muchas señales relacionadas con las comidas(1,2,3,4), pero se desconoce cómo el cNTS procesa la retroalimentación ingestiva durante el comportamiento.Ly y colaboradores (Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06758-2) ahora describen cómo la hormona liberadora de prolactina (PRLH) y las neuronas GCG, dos tipos principales de células cNTS que promueven la saciedad , se regulan durante la ingestión.
Las neuronas PRLH mostraron una activación sostenida por retroalimentación visceral cuando se infundieron nutrientes en el estómago, pero estas respuestas sostenidas se redujeron sustancialmente durante el consumo oral. En cambio, las neuronas PRLH cambiaron a un patrón de actividad fásico que estaba limitado en el tiempo a la ingestión y vinculado al sabor de los alimentos.
Las manipulaciones optogenéticas revelaron que las neuronas PRLH controlan la duración de los estallidos de alimentación en escalas de tiempo de segundos, revelando un mecanismo mediante el cual las señales orosensoriales se retroalimentan para frenar el ritmo de la ingestión.
Por el contrario, las neuronas GCG se activaron mediante retroalimentación mecánica del intestino, rastrearon la cantidad de comida consumida y promovieron la saciedad que duró decenas de minutos. Estos hallazgos revelan que las señales secuenciales de retroalimentación negativa de la boca y el intestino activan distintos circuitos en el tronco del encéfalo caudal, que a su vez controlan elementos del comportamiento alimentario que operan en escalas de tiempo cortas y largas.
El cNTS es el objetivo directo de las aferencias vagales que inervan el tracto gastrointestinal (GI) y detectan el estiramiento gastrointestinal y los nutrientes intestinales(1,2,3,4,5,6,7,8,9).
Se cree que estas señales de retroalimentación negativa se intensifican gradualmente a medida que avanza la comida, activando así los circuitos cNTS que promueven la interrupción de la alimentación. Consistentemente, el cNTS contiene neuronas que son importantes para la saciedad(10,11,12,13,14,15,16,17), y estas células pueden activarse mediante señales relacionadas con la comida, según lo medido por la expresión del gen Fos(5,8,17) y los registros en animales anestesiados(7,18,19 )o cortes de cerebro(20).
Sin embargo, el papel del cNTS en el comportamiento alimentario no se ha probado registrando la actividad de estos circuitos en un animal despierto.
Por lo tanto, aún se desconoce cómo el cerebro utiliza la lenta retroalimentación del estómago y los intestinos, que se acumula durante decenas de minutos durante y después de la alimentación, para guiar las decisiones sobre el comportamiento momento a momento.
Tampoco se sabe si el cNTS detecta otros tipos de señales ingestivas que también regulan el comportamiento alimentario. Abordar estas preguntas requiere definir cómo las señales sensoriales generadas durante una comida se codifican en los circuitos que son los receptores directos de la retroalimentación visceral.
El cNTS contiene una diversidad de tipos de células genéticamente distintos(10,11,12,13,14,15,16,17,21), y un modelo atractivo es que estos tipos de células están sintonizados para detectar diferentes señales viscerales, que, a su vez, controlan diferentes aspectos del comportamiento alimentario.
Aunque los registros en animales anestesiados encontraron que los tipos de células cNTS muestran poca especificidad en sus respuestas a diferentes estímulos gastrointestinales(7), estas preparaciones anestesiadas carecen de la mayor parte de la retroalimentación sensorial y motora que se genera durante la ingestión natural.
Esto plantea la posibilidad de que las neuronas cNTS puedan exhibir una mayor especificidad funcional en animales despiertos, como se observa en otros sistemas sensoriales(22).
Ly y colegas investigaron la dinámica natural de los tipos de células cNTS que promueven la saciedad durante una comida( Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06758-2).
Primero investigaron las neuronas PRLH, un tipo de célula cNTS21 que está directamente inervada por aferentes vagales(14,20), expresa Fos en respuesta a la ingestión(23) e inhibe la alimentación sin inducir una evitación condicionada del gusto(15).
Por estas razones, estas neuronas se consideran cruciales para la saciedad no aversiva(3 ). Generaron y validaron ratones knock-in de Prlhcre17,23 (616 ± 84 neuronas cNTS por ratón (sem); y demostraron que la estimulación optogenética de las neuronas PRLH en estos ratones inhibía la ingesta de alimentos pero no de agua, lo que confirma que estas células regulan específicamente la alimentación.
A continuación, prepararon ratones para registros de fotometría de fibra de neuronas PRLH en animales despiertos . Debido a que las neuronas PRLH pueden activarse mediante retroalimentación GI, equiparon a los ratones con catéteres intragástricos (por ejemplo) y midieron las respuestas a la infusión directa de nutrientes en el estómago.
La infusión de la dieta líquida Guarantee (1,5 ml) produjo una activación gradual (latencia de 3,5 ± 0,6 min) que se correlacionó con la cantidad infundida, alcanzó su punto máximo varios minutos después de terminar la infusión (16 ± 4 min) y luego permaneció elevada durante todo el período de la sesión.
Se observó una activación de rampa similar en respuesta a infusiones de glucosa, grasa (Intralipid) o MDG (un agonista del sensor de glucosa intestinal SGLT1 (ref. 24)) pero no de solución salina ( tiempo hasta el pico, 21 ± 2 min para glucosa y 22 ± 4 min para Intralipid).
Por lo tanto, las neuronas PRLH se activan progresivamente durante decenas de minutos después, por ejemplo, de la activación por infusiones de nutrientes de manera consistente con la retroalimentación intestinal(24).
El cNTS es el primer sitio del cerebro donde se detectan e integran muchas señales relacionadas con las comidas, incluidas casi todas las señales gastrointestinales transmitidas por el nervio vago. Por lo tanto, es importante establecer cómo se representa la retroalimentación ingestiva en el cNTS y se utiliza para controlar el comportamiento.
Ly y colegas se centraron en las neuronas PRLH y GCG, que son los dos tipos de células principales en el cNTS que se han implicado en la supresión no aversiva de la alimentación(10,11,12,13,14,15,16,17) .
La actividad de las neuronas PRLH se sincronizó con los episodios de ingestión y controló la duración de las ráfagas de alimentación en una escala de segundos, mientras que las neuronas GCG se activaron mediante una retroalimentación postingestiva más lenta y promovieron la saciedad que dura decenas de minutos.
Estos hallazgos revelan que las señales de retroalimentación negativa de la boca y el intestino activan circuitos genéticamente distintos en el tronco del encéfalo caudal, que a su vez controlan el comportamiento alimentario que opera en escalas de tiempo cortas y largas .
Las neuronas PRLH reciben abundante retroalimentación del nervio vago(14,20) y permanecen activadas durante decenas de minutos después de la infusión de nutrientes en el estómago, pero esta activación sostenida por retroalimentación visceral se reduce sustancialmente durante la alimentación normal.
En cambio, la actividad de las neuronas PRLH está dominada por respuestas bloqueadas en el tiempo a señales orosensoriales, incluido el gusto. Debido a que el cNTS no recibe retroalimentación gustativa directa(1), estas señales orosensoriales probablemente sean transmitidas por estructuras del prosencéfalo o áreas premotoras que inervan el cNTS(15).
De acuerdo con su regulación primaria mediante señales orosensoriales en lugar de viscerales, encontramos que las neuronas PRLH funcionan para limitar el tamaño de las ráfagas de ingestión, con poco efecto sobre la ingesta total, restringiendo así el ritmo de la ingestión.
Esta respuesta puede ser importante para prevenir el malestar gastrointestinal que se produce cuando los alimentos se consumen demasiado rápido(37).
A diferencia de las neuronas PRLH, las neuronas GCG respondieron fuertemente a la retroalimentación mecanosensorial del intestino, lo que coincide con los resultados de los estudios con el gen Fos(5).
El hecho de que la preestimulación optogenética de las neuronas GCG provocara una saciedad duradera y dependiente de la dosis sugiere que la liberación de GLP-1 puede integrarse con el tiempo en circuitos posteriores para producir reducciones sostenidas del apetito.
Un efecto duradero similar puede ser importante para la eficacia clínica de los agonistas del receptor de GLP-1 para reducir la ingesta de alimentos(38).
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