Ronald Palacios Castrillo
La hepatitis autoinmune responde bien a la inmunosupresión a largo plazo con dosis bajas de glucocorticoides con azatioprina o micofenolato añadidos en aproximadamente el 80 al 90% de los niños tratados.
En niños con enfermedad resistente al tratamiento, se han probado con éxito variable la ciclosporina, tacrolimus, rituximab y agentes biológicos.1.
Aquí, Hadzick en una carta al editor del NEJMed, informan el caso de una niña de 21 meses que presentó ictericia, fatiga y niveles anormales de aminotransferasas y había recibido un diagnóstico de hepatitis autoinmune tipo II e hipotiroidismo autoinmune (título de anticuerpos microsomales hígado-riñón [LKM], 1:10,520; y una prueba positiva para autoanticuerpos del receptor de antitirotropina). Los resultados de la biopsia hepática inicial sugirieron hepatitis autoinmune.
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Comenzó a recibir prednisolona en una dosis de 2 mg por kilogramo de peso corporal, pero no tuvo respuesta bioquímica después de 6 semanas de tratamiento. Luego comenzó a recibir azatioprina (2 mg por kilogramo), que finalmente fue reemplazada por micofenolato (40 mg por kilogramo).
Después de 6 meses de tratamiento, la paciente tuvo tres episodios más de recaída bioquímica grave, por lo que recibió altas dosis de glucocorticoides. Las biopsias hepáticas provisionales revelaron hepatitis autoinmune tratada de forma incompleta .
Se encontró que el paciente tenía una variante patogénica heterocigota c.821G→A p.(Arg274Gln) en el gen que codifica el transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT1), como se informó anteriormente .2.
Ensayos funcionales en el paciente mostró repetidamente una fosforilación de STAT1 anormalmente alta en comparación con controles sanos ;hallazgos que confirmaron un defecto de ganancia de función de STAT1 autosómico dominante.
Catorce meses después de que el paciente recibiera el diagnóstico de hepatitis autoinmune, se inició tratamiento con baricitinib, un inhibidor de la Janus quinasa 1 (JAK1) y 2 (JAK2), (4 mg al día) para efectos ahorradores de glucocorticoides, sobre la base de antecedentes previos de informes de inhibición de JAK para mutaciones STAT.3.
Se eligió baricitinib sobre otros inhibidores de JAK debido a su metabolismo hepático mínimo y su excreción predominantemente renal. En cuestión de semanas, los niveles de aminotransferasas del paciente se normalizaron.
44 meses después del diagnóstico, los resultados de las pruebas bioquímicas del hígado fueron normales y el diámetro del bazo del paciente se había reducido de 11,0 cm a 7,1 cm; sin embargo, las pruebas de anticuerpos anti-LKM siguieron siendo muy positivas. Una muestra de biopsia de hígado que se obtuvo 4 meses después del inicio del tratamiento con baricitinib mostró una ausencia de inflamación apreciable con fibrosis leve residual.
Se le quitó el micofenolato y continúa recibiendo baricitinib (8 mg) y prednisolona (2,5 mg) diariamente junto con fluconazol y azitromicina para la profilaxis de infecciones.
El aparato STAT dependiente de JAK constituye vías de señalización intracelular esenciales que inducen la fosforilación y estimulación de diversas citocinas, interleucinas y factores de crecimiento proinflamatorios.
La proporción de células T productoras de interleucina-17 y de interleucina-22 está marcadamente disminuida en pacientes con mutaciones de ganancia de función STAT1(4), lo que puede relacionarse con observaciones inmunopatológicas clásicas de números reducidos y función alterada de las células T reguladoras en pacientes con hepatitis autoinmune no tratada o recidivante(5).
La hepatitis autoinmune tiene una patogénesis genética y ambiental compleja, pero existe la posibilidad de que haya una variante genética subyacente de la regulación inmune en una proporción de los casos resistentes al tratamiento.
Estos pacientes se beneficiarían de análisis genéticos y tratamientos inmunológicos más específicos, en lugar de una mejora no selectiva de la respuesta antiinflamatoria.
Referencias Bibliográficas
- Mieli-Vergani G, Vergani D, Baumann U, et al. Diagnosis and management of pediatric autoimmune liver disease: ESPGHAN Hepatology Committee position statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:345-360.
- Ott N, Faletti L, Heeg M, Andreani V, Grimbacher B. JAKs and STATs from a clinical perspective: loss-of-function mutations, gain-of-function mutations, and their multidimensional consequences. J Clin Immunol 2023;43:1326-1359.
- Forbes LR, Vogel TP, Cooper MA, et al. Jakinibs for the treatment of immune dysregulation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) or STAT3 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018;142:1665-1669.
- Liu L, Okada S, Kong XF, et al. Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis. J Exp Med 2011;208:1635-1648.
- Grant CR, Liberal R, Holder BS, et al. Dysfunctional CD39(POS) regulatory T cells and aberrant control of T-helper type 17 cells in autoimmune hepatitis. Hepatology 2014;59:1007-1015.